福建省立医院系列病例讨论之罕见病十一
B型胰岛素抵抗临诊应对
一47岁男性，以“口干多尿消瘦2个月”为主诉于年8月17日住我科。既往史：患者于年3月出现咳嗽气促，年8月5医院，查自身免疫指标：ANA1：（+），ENA（+），抗U1RNP抗体（+），抗SM抗体（+）；白细胞3.15×/L；空腹血糖9.5mmol/L；肺功能：限制性通气功能障碍；肺CT：考虑间质性病变。经治疗咳嗽气促好转，因怀疑结缔组织病转我院风湿科，查随机血糖31.03mmol/L；ANA1：（+），ENA（+），抗nRNP/Sm抗体（+），抗Sm抗体（+），抗Jo-1（+）；ESR17mm/h（正常0-15）；CRP正常；尿蛋白微量；血常规：白细胞6.3×/L正常，血红蛋白g/L，血小板78×/L；补体C30.26g/L（正常0.9-1.8），C40.02g/L（正常0.1-0.4）；心脏彩超：心包少量积液。诊断系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE），但由于患者存在顽固性高血糖，故暂缓SLE治疗而转住我科。
入院体检：生命征平稳，BMI20.2Kg/m2，皮肤较黑，躯干、四肢、面部见明显长毛，心肺腹部未见异常，双下肢无水肿，神经系统未见异常。
辅助检查：糖化血红蛋白（HbA1c）11.1%；空腹胰岛素.9mU/L（正常2.6-24.9），空腹C肽10.42ng/L（正常1.1-4.4）；多次血常规白细胞1.4-1.9×/L，中性分叶核0.6-1.2×/L，血红蛋白-g/L，血小板58-82×/L；血清睾酮13.50nmol/L（正常6.07-27.24）；血清甘油三酯0.56mmol/L（0.40-1.70）。
住院后继续予每日4次胰岛素治疗（甘精胰岛素加三餐常规型优泌林），但大剂量胰岛素同时加用二甲双胍、拜糖平时其血糖仍高，特点是：空腹与餐后血糖均高，以餐后高血糖更严重，并且在治疗过程中出现顽固性空腹低血糖。
1背景
B型胰岛素抵抗（typeBinsulinresistance，TBIR）是一种少见疾病，由kahn等于年首次报道。它是由于体内存在抗胰岛素受体抗体（insulinreceptorantibody，IRA）而引起的一种临床综合症。常发生于SLE等自身免疫性疾病的患者。主要表现是血糖稳态的异常，从极度的胰岛素抵抗和症状性高血糖到威胁生命的低血糖。常伴有黑棘皮、高雄激素血症和多囊卵巢等胰岛素抵抗表现。
2流行病学
Lupsa等对美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）的34例患者的分析表明：TBIR好发于非洲或加勒比海地区的中年黑人妇女，其中85%女性，85%为黑人，女性平均发病年龄41岁，男性57岁。
TBIR常伴随自身免疫性疾病或是恶性肿瘤的旁分泌表现，前者最常见为SLE。NIH的34例患者中，22例有SLE、1例为混合性结缔组织病、其余为原发性胆汁性肝硬化、多发性骨髓瘤、硬皮病、皮肌炎、重叠综合症、何杰金病、桥本甲状腺炎、sjogren综合症、自身免疫性血小板减少症。其他报道的有进行性系统性硬化症，还有同时合并自身免疫性甲减和自身免疫性肝炎，同时合并甲减、白癜风和间质性肺病，国内有报道同时合并SLE和原发性甲减。少数TBIR患者在诊断时并无自身免疫性疾病存在。据NIH的病例统计，自身免疫性疾病先于TBIR的占95%，且常常在自身免疫性疾病活动时诱发TBIR，如SLE活动时出现TBIR，并常常伴有狼疮性肾炎。
某些治疗会诱发TBIR。如Mohammedi等报道一例艾滋病妇女高活性抗病毒治疗（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）后出现免疫重建综合症而诱发TBIR.。另有报道干扰素α治疗丙型肝炎后诱发TBIR。
相对于胰岛素自身免疫综合症，该病死亡率较高，基础病的严重性很大程度上决定该病的预后。Arioglu等报道NIH的24例患者28年随访中死亡13例，死亡原因包括低血糖、狼疮、心肌梗死、终末期肾衰、乳腺癌、中风，平均死亡年龄为56岁。
3病因及发病机制
目前认为在自身免疫性疾病中，自身免疫机制紊乱导致IRA产生，但其确切的形成机理还不清楚。IRA主要为多克隆IgG，具有不均一性，它能与受体复合物上的多个不同的抗原位点起反应。受体α亚单位上-残基的区域可能是主要识别位点。
IRA与受体作用既可引起高血糖，也可导致低血糖。抗体需要二价状态才能模拟胰岛素作用，当抗体呈单价（只有一个抗原结合片段）时，则表现为胰岛素的竞争性抑制作用。总结起来，IRA引起高血糖的机制可能有以下几个方面：①与受体上非胰岛素结合位点结合使之空间构象发生改变，影响胰岛素与受体正常结合；②使胰岛素受体降解加速导致受体下调，降低受体敏感性；③竞争性抑制胰岛素与受体结合，影响胰岛素正常发挥作用。引起低血糖的机制可能包括：①与受体结合激活络氨酸激酶，使受体β亚单位发生磷酸化；②胰岛素受体增殖（文9）；③在抗体滴度较高时，拮抗效应明显，而在滴度较低时，观察到的是激动效应；④受体受体性质从激动效应向拮抗效应改变。
4临床表现
4.1胰岛素抵抗及糖代谢异常TBIR的主要临床表现为血糖稳态的异常，从极度的胰岛素抵抗和症状性高血糖到威胁生命的低血糖。NIH的24例患者中80%先出现高血糖，20%先出现低血糖，高达14%最先为高血糖，发展为以后症状性低血糖。由于极度的胰岛素抵抗，空腹及餐后循环中内源性胰岛素水平升高（多＞uU/ml）。
高血糖出现较突然，常常为中-重度，平均血糖水平20.6mmol/L，最高达40.4mmol/L，外源性胰岛素用量极大，平均每日为U。有报道每日胰岛素用量超过U。
Lupsa等分析了NIH的34例TBIR患者中有8例在疾病的某些阶段出现低血糖，这8例均为女性，其中6例为黑人。其他文献报道的22例低血糖中17例（77%）为女性，9例提及种族，其中6例（67%）为黑人。一些患者经过一段时间的高血糖以后出现低血糖，低血糖可发生在空腹或餐后，另一些患者则以起病就表现为自发性低血糖，而从未发生明显的高血糖。高血糖与低血糖之间的转变似乎预示不良预后。值得一提的是，有低血糖的患者比表现为高血糖的患者BMI更高。低血糖是TBIR不同于其他原因胰岛素抵抗的一个重要特征，当SLE等自身免疫性疾病患者出现低血糖时鉴别诊断应排除TBIR。也有报道系统性自身免疫性疾病有IRA存在，但无明显糖代谢异常表现。
4.2皮肤改变不同于胰岛素自身免疫综合症，皮肤色素沉着、黑棘皮（acanthosisnigricans，AN）为TBIR的一个显著特征。在TBIR中AN的出现率为88%-92%，其范围程度与胰岛素抵抗的程度平行。AN好发于腋窝，腹股沟、颈部；眶周、口唇区域出现AN是TBIR的独有特征，有重要鉴别意义，由于上述的黑棘皮分布特点，患者可出现特征性的面部表现；某些患者AN还可出现在躯干、臀部、口唇、外阴部。也有报道出现全身性AN。TBIR中AN的另一特点是出现突然，较急，与高血糖症状出现相一致；随着IRA的消失，血糖的改善，AN也随着消退。
产生AN的机理：在人类角化细胞和成纤维细胞表面有胰岛素样生长因子1受体（insulinlikegrowthfactor1receptor，IGF1-R）表达，胰岛素可穿过表皮与真皮交界处到达角化细胞，当浓度较低时，它优先与胰岛素受体结合，在高浓度时（如严重胰岛素抵抗）可结合并激活IGF1-R，促进成纤维细胞和角化细胞增殖，导致AN。其他的皮肤改变主要与伴随的自身免疫性疾病有关，如雷诺现象，蝶形红斑，皮肤粗糙质硬，甲周红斑等
4.3卵巢多囊性改变与高雄激素血症卵巢增大与高雄激素血症也是女性TBIR患者的一个常见特征，在青春期后的女性可表现为多毛、闭经、不孕。Arioglu等报道NIH的14-50岁的13例女性患者中有7例（53%）睾酮升高，卵巢肿大。此后，在NIH的后续10例患者中又有4例小于50岁的女性患者，其中3例有高雄激素血症。卵巢增大常常呈多囊性改变，并且不均质。随着IRA滴度的降低，睾酮水平随着下降，提示高雄激素血症与IRA或高胰岛素血症的存在有关。
4.4其他代谢指标变化(1)不像其他胰岛素抵抗综合症，TBIR患者空腹甘油三酯水平（TG）是低的。Arioglu等报道的24例NIH患者中，平均空腹TG水平为54mg/dl。Lupsa等所报道的NIH后续10例患者中，空腹血清TG水平波动于25-68mg/dl之间，平均49mg/dl，其机制尚不清楚。
(2)与一般胰岛素抵抗患者脂联素水平降低相反，TBIR患者脂联素水平呈矛盾性升高，其具体机制还不清楚。随着IRA滴度下降、胰岛素抵抗的消失，脂联素水平可降至正常。
5IRA及其检测
IRA主要是多克隆IgGs，小部分为IgM。
IRA的检测主要有放射标记法和免疫沉淀法两大类。放射标记方法采用5标记胰岛素结合抑制试验，但该方法有些抗体不能检出。Arioglu等采用免疫沉淀和免疫印迹方法检测血清中IRAB，提高了敏感性和特异性。
Rosenstein等对38例自身免疫性疾病（其中SLE26例，未分化结缔组织病12例）的血清进行IRA检测，结果只发现1例（2.6%）SLE患者阳性，提示IRA在这两种疾病的出现率并不高。
6诊断与鉴别诊断
诊断：临床表现严重高血糖，有黑棘皮样变和高雄激素血症体征，胰岛B细胞功能评估及胰岛素敏感试验提示高胰岛素血症、严重胰岛素抵抗状态，合并某种自身免疫疾病时应考虑为B型胰岛素抵抗综合征，确诊则有赖于IRA检测。Lupsa对TBIR的诊断标准界定为存在IRA并伴随高血糖或低血糖
鉴别诊断包括一系列严重胰岛素抵抗的疾病如：A型胰岛素抵抗综合征、矮妖精貌综合征、Rabson．Mendenhall综合征、脂肪萎缩相关的严重胰岛素抵抗综合症；当低血糖为其唯一临床表现时应与胰岛素瘤相鉴别。A型胰岛素抵抗源于基因突变导致的胰岛素受体原发性结构缺陷，其发病高峰10-28岁，不发生低血糖，不伴自身免疫性疾病，IRA的检测有助于鉴别。矮妖精貌综合征和Rabson．Mendenhall综合征都是由于胰岛素受体基因异常，均属常染色体隐性遗传，一出生即有异常表现，除严重胰岛素抵抗外，前者还有其他多种异常，具有类似妖精样外貌，可资鉴别。脂肪萎缩性糖尿病亦为常染色体隐性遗传性疾病，胰岛素抗脂肪分解作用降低，全身脂肪萎缩是其重要特征，据此可以鉴别。
7治疗
TBIR治疗目标包括：胰岛素抵抗和血糖异常，免疫异常。
7.1胰岛素抵抗和血糖异常的治疗与2型糖尿病一样，高血糖的治疗包括胰岛素及口服降糖药。常需要超大剂量胰岛素，Arioglu等报道的胰岛素用量为-U/d（平均U/d）。由于高血糖相当顽固，单用胰岛素常常难以控制血糖。二甲双胍能改善胰岛素抵抗，减少外源性胰岛素用量。胰岛素增敏剂的效果还不清楚。
有报道在胰岛素治疗基础上，使用脂肪酸氧化抑制剂或IGF可改善高血糖状态。IGF-1可通过胰岛素受体和IGF-1受体影响糖代谢。在TBIR状态下，IGF-1很可能通过IGF-1受体发挥胰岛素样作用，因此，尽管IGF-1治疗高血糖有效，但IRA滴度并不随着血糖下降而降低。IGF-1促进糖尿病增殖性视网膜病变和肾脏肥大的发展，因此当准备使用IGF-1治疗时应考虑到上述的潜在副作用。
7.2免疫异常的治疗免疫异常主要采用免疫调节治疗，即一系列用于控制自身抗体产生的药物以及治疗基础疾病的药物和手段，包括：糖皮质激素、血浆置换、环磷酰胺、环孢霉素、咪唑巯嘌呤、麦考酚酸莫酯、利妥昔。不像胰岛素自身免疫综合症，TBIR对各种免疫抑制剂治疗成功率相对较低，其治疗在很大程度上是经验性的，强调早期足量治疗，但尚缺乏统一规范的治疗原则和方法。
单药治疗时糖皮质激素是最常用于控制免疫反应的治疗手段，通常需要较大剂量1mg/kg.d。另有报道一例SLE伴TBIR，用硫唑嘌呤可使抗体转阴、血糖正常。但是单药很少能够使病情缓解。
多数文献报道需要联合治疗和（或）序贯治疗才能使病情缓解。如Kawashiri等报道一例SLE合并TBIR用静脉环磷酰胺、口服糖皮质激素和环孢霉素A使SLE缓解，随之抗体亦消失，糖耐量恢复正常。一例严重的TBIR开始用强的松加硫唑嘌呤无效，以后改用血浆置换和环磷酰胺，续以硫唑嘌呤和环孢霉素A维持治疗使病情得到控制，抗体消失，到该病例报道时，治疗效果已维持大于4年。B细胞产生抗体通常是T细胞依赖性的，硫唑嘌呤和环孢霉素A可以抑制T和B细胞增殖，因此这两种药物联合治疗可以使IRA的合成得到持续抑制。因此在严重TBIR病例，建议先用环磷酰胺和血浆置换使抗体产生得到短期抑制，硫唑嘌呤结合环孢霉素A可尝试用于长期维持治疗防止复发。Yamamoto等报道血浆过滤、血浆置换，环磷酰胺、环孢霉素均只能短暂降低血糖，最后使用hrIGF-1使血糖得到控制，血浆交换或免疫抑制治疗均不能去除IRA可能使由于抗体与受体之间有很高的亲和力。新近报道利妥昔单抗，环磷酰胺，糖皮质激素冲击的联合强化治疗方案可以诱导TBIR的缓解。因此当免疫调节药物和血浆置换无效时，可以考虑人重组IGF-1或利妥昔单抗。
有报道TBIR有较高的自缓解率，抗体可以自行消失，故不能绝对将病情的改善完全归因于治疗。
Arioglu等对NIH24例患者中的18例进行了28年的长期随访，其中6例（33%）在11-48个月内抗体自行消失，血糖正常；另12例使用了大剂量糖皮质激素，环磷酰胺，环孢霉素A，硫唑嘌啉或血浆置换。上述使用免疫抑制剂的患者半数6周内血糖正常，其余半数仍有高血糖。对于低血糖患者，大剂量糖皮质激素对急性期很有效，大多数患者在24小时内血糖得到改善，但长期益处研究甚少。
8卷首病例的诊断与治疗
患者在SLE背景下，有顽固性高血糖、高胰岛素血症、皮肤黑，多毛等严重胰岛素抵抗表现，故疑诊TBIR，随之检测IRA为阳性，同时抗胰岛素抗体阴性，在病程中出现低血糖，故诊断成立。
TBIR为自身免疫性疾病，根据文献报道单用降糖药难以控制血糖，而且患者在此期间白细胞及血小板较前有下降趋势，补体C3、C4低，提示SLE为活动性，所以决定予免疫抑制治疗。按风湿科会诊意见于26/8开始以甲基强的松龙40mg/日静滴，5/9加硫酸羟氯喹0.2BID，14/9日开始空腹血糖呈下降趋势，甲基强的松龙减为32mg/日顿服，随后2天开始持续出现顽固性空腹低血糖，来得时不断减量至27/9日停用。此期间餐时胰岛素也缓慢减量，26/9餐后血糖开始正常，餐时胰岛素大幅度减量，29/9胰岛素及口服降糖药完全停用。14/9日胰岛素达最大剂量单位（甘精胰岛素25单位，三餐前常规优泌林各26、58、53）。停用所有降糖药后，患者仍然有顽固性低血糖，睡前及夜间各进食1次高蛋白高脂餐仍难以奏效，夜间进餐次数增至每3小时一次低血糖才有所好转，于7/10出院。
9出院后随访
出院时甲基强的松龙仍为32mg/日，考虑到有空腹低血糖，分为早餐前24mg，晚餐前8mg，但似乎未能奏效。11/11尿蛋白转阴，血常规三系升至正常，故甲基强的松龙继续减量，为防止病情反复，加硫唑嘌呤50mgQD。20/12检查：HbA1c6.0%；补体正常（C30.92g/L，C40.27g/L）；空腹血糖3.32mmol/L；空腹胰岛素C肽均正常（分别为5.04mU/L，1.17ng/L）；自身抗体：ANA1：（+），抗可提取核抗原抗体、抗nRNP/Sm抗体、抗Sm抗体仍然阳性。年9/3检查：IRA阴性；血沉正常（5.0mm/h）；空腹血糖4.29mmol/L；HbA1c5.3%。
目前甲基强的松龙12mgQD，硫酸羟氯喹和硫唑嘌呤一直保持初始剂量。
10总结与讨论
TBIR是一种少见疾病，它是由于体内存在IRA而引起的一种临床综合症。常发生于SLE等自身免疫性疾病的患者。主要临床表现是血糖稳态的异常，从极度的胰岛素抵抗和症状性高血糖到空腹低血糖。常伴有黑棘皮、高雄激素血症和多囊卵巢等胰岛素抵抗表现。本病例有SLE基础，有严重高血糖等胰岛素抵抗表现，并伴随低血糖，IRA阳性，故诊断可以成立。
TBIR好发于黑人妇女，所查到的文献中，国内报道4例及印度1例亦均为
女性，日本报道5例中有3例为男性，本病例为男性。这11例中男女比例为4:7，男性平均发病年龄为58.3岁，女性为39.9岁，与Lupsa等报道的NIH病例的发病年龄接近。这11例均有SLE，其中1例呈重叠综合症表现，另1例合并原发性甲减。
文献报道绝大多数TBIR发生在自身免疫性疾病之后，本病例就诊时就同时有SLE与TBIR，由于患者拖延就诊，故哪个为先无法明确。但TBIR与SLE活动并存，此与文献报道相符。
患者高血糖的特点是：空腹和餐后血糖均高，但餐后高血糖严重，而空腹高血糖较轻，在入院第4天空腹血糖就已得到较好控制。在入院后的一个月也就是发现高血糖后的半年左右开始发生空腹低血糖，低血糖相当顽固，与大多数文献报道相一致。在低血糖后约10天，餐后血糖也开始正常。文献报道高血糖的出现常较突然，本患者高血糖发生的缓急无法考证，但低血糖出现和餐后高血糖的好转均较突然，文献未提及类似现象。
高血糖的同时血中胰岛素C肽水平明显升高，大剂量的胰岛素仍难以控制血糖，提示严重的胰岛素抵抗，后者可以导致黑棘皮。患者发病以来全身皮肤明显变黑，但并未形成黑棘皮样改变，可能与病程较短有关。未出现皮疹、皮下结节、雷诺现象等与SLE有关的皮肤改变。虽然患者血清睾酮水平不高，但发病以来出现明显的多毛，提示存在雄激素的作用增强，文献报道高雄激素血症、多毛是女性TBIR的一个常见特征,但在所查到的文献中，男性患者几乎均未提及多毛体征。
患者在高血糖、高胰岛素血症的同时，空腹甘油三酯却在正常低限，不同于2型糖尿病高血糖时的高甘油三酯血症，与文献报道一致。
TBIR的治疗多为经验性。本病例综合患者经济状况、药物副作用及风湿科意见，最终选择糖皮质激素同时治疗TBIR与SLE。Mohammedi等报道HAART后出现免疫重建综合症而诱发TBIR，用强的松1mg/kg，2周后血糖开始改善，4周后停用胰岛素。Ostwal等报道一例SLE合并TBIR以甲基强的松龙静脉冲击治疗1g/日连续3天，接着以维持剂量糖皮质激素和硫唑嘌呤（未提及剂量），约1个月后胰岛素剂量开始减少，以后急剧减少至停用。这两例均未提及总疗程。本病例26/8开始甲基强的松龙40mg/日静滴，用药后约3周出现低血糖，故甲基强的松龙减为32mg/日顿服，用药后月1个月餐后血糖开始正常，以后胰岛素急剧减量，3天内完全停用。正如文献报道，本病例病情变化较突然，不排除自行缓解的可能。
文献报道每日胰岛素剂量多在数千单位，而本病例胰岛素最大剂量仅为单位/日，明显低于文献报道的胰岛素用量。这可能与患者在TBIR病程的较晚期开始治疗，在治疗后不久即进入自行缓解阶段有关。
本例TBIR总病程约1年，在病程的半年左右出现顽固性空腹低血糖，出现低血糖后的10天左右同时存在餐后高血糖，接着餐后高血糖缓解，低血糖继续存在达半年。空腹低血糖与餐后高血糖并存文献少有报道，具体机制还不清楚。
总之，TBIR为一罕见疾病，多有自身免疫性疾病基础，以SLE最常见。顽固性高血糖是其重要特征，常常在病程的某个阶段出现低血糖，因此，当自身免疫性疾病出现低血糖时，应警惕有无TBIR存在。
作者简介
黄惠彬：主任医师，副教授，福建医科大学硕导，福建省医学会糖尿病学分会委员，曾留学日本，以第一完成人获福建省科学技术奖二等奖1项，获福建省运盛青年科技奖和福建省青年科技奖，以第一作者或通信作者发表SCI和中华系列论文多篇，参与国家自然科学基金1项。
陈刚：福建省百千万工程领军人才；福建省卫生系统有突出贡献中青年专家，福建省杰出青年基金获得者；医院内分泌科主任医师；福建医科大学教授、博导；哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后；中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；美国糖尿病学会会员，美国内分泌学会会员，美国甲状腺学会会员，美国骨矿盐研究会会员；通过美国内分泌学会内分泌专科医生考试并获证书；担任人民卫生出版社教材《内分泌内科学》和《临床诊断学英文版》编委；获中华医学科技奖三等奖1项。
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