实用临床儿科学之免疫及结缔组织疾病一
第五章免疫及结缔组织疾病
第一节原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病(PID)是一组因免疫系统先天性发育不全,且大多与遗传有关的疾病,分抗体缺陷病、细胞免疫缺陷病、抗体与细胞免疫联合缺陷病、原发性非特异性免疫缺陷病四大类。临床主要表现为婴幼儿时期反复、持续不愈的严重感染体格检查多数发育不良、贫血及营养较差;胸腺、淋巴结、扁桃体等发育不良或缺如。中医属“虚证¨范畴,且以“肾虚”、“脾虚”、“肺虚”多见。
该病为遗传性,即相关基因突变或缺失所致。
目前尚无统一的认识,多数认为使“正虚”,更进一步认识到主要是“肾虚”。
抗体缺陷病
1.全丙种球蛋白低下血症
(1)X连锁无丙种球蛋白血症(Bruton病)。
①多于4~8月龄后起病,表现为肺炎链球菌、链球菌和嗜血杆菌等胞外菌的反复感染,如鼻窦炎、肺炎、中耳炎、疖、败血症及脑膜炎等。
②除肝炎、肠道病毒感染外,其他病毒感染过程以及对活病毒疫苗的反应均正常,约1/3患儿岀现儿童类风湿性关节炎。
③血清IgG2g/L、IgA及lgM含量极少或测不出。
④缺乏同族血凝素和接种白喉、破伤风、百日咳疫菌的抗体应答。
⑤循环B细胞缺如或很少,腺样体、扁桃体及外周淋巴结发育不良,不见生发中心,罕见浆细胞。
⑥早期开始丙种球蛋白替代疗法预后良好。
具备①~②2条高度怀疑本病;加④、⑤、⑥3条可以临床诊断;确诊需加③条。
(2)常见变异型免疫缺陷病(CVID）
①临床表现及易感的细菌种类都与Bruton病相似,但该病多见于青壮年。
②血清免疫球蛋白(Ig)和抗体应答都呈严重缺陷
③常伴肠道结节性淋巴样增生、胸腺瘤、溶血性贫血、萎缩性胃炎、胃酸缺乏和恶性贫血等,并患蓝氏贾第鞭毛虫病明显高于Bruton病。
④家族中血清免疫球蛋白(Ig)浓度异常,出现自身抗体,自身免疫病或肿瘤的机率较高。
具备①一③高度怀疑本病,加④条可临床诊断本病。
(3)婴儿暂时性低丙种球蛋白症
①患儿易患细菌性皮肤、肺部、脑膜和上呼吸道感染。
②血清IsG、IgA、IgM总量低于4g/L,lgG2.5g/L。但仍能合成低水平的血型物质抗体和白喉或破伤风的抗毒素
③直肠黏膜固有层活检可找到浆细胞。
④患儿自己产生的免疫球蛋白的功能推迟到出生后9~18个月才开始出现,至2~4岁才能达到正常。
具备①~③高度怀疑本病,加第④条可确诊。
2.选择性lgA缺陷病
(1)选择性IgA缺陷
①血清中只缺乏1gA(0.05g/L)和分泌型lgA。
②患儿可无症状或反复呼吸道感染、泌尿道及胃肠道感染。
③常伴有自身免疫性疾病和过敏性疾病。
具备②、③可高度怀疑本病;加①条可确诊。
(2)选择性IgM缺乏
①血清IgM浓度mg/L。
②患者常有严重的细菌感染,特别是革兰阴性菌引起的败血症、脑膜炎等导致死亡，确诊需血清lgM检查结果。
(3)选择性IgG亚类缺陷
①血清总lgG水平一般正常,而单个或多个lG亚类低于同龄儿正常值均数减2标准差(SD)。
②临床表现同Bruton病中所述。
③对某些抗原不产生抗体。
二、细胞免疫缺陷病
1.胸腺发育不全
(1)严重发育不全患儿临床类似于重症联合免疫缺陷病,特别是接受未经辐射的全血后容易发生移植物抗宿主(GVH)反应。
(2)新生儿期常常发生不易纠正的低钙性抽搐。
(3)其病因是胚胎期第3、第4对咽囊发育障碍导致胸腺不发育或发育不全,因此,常伴同期形成的其他器官发育异常,如:大血管异常、食道闭锁、先心病、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低等。
(4)血清免疫球蛋白水平不低,而T细胞减少,对植物血凝素(PHA)和刀豆素A(ConA)的增生反应缺如或降低,尸检时无胸腺或胸腺发育不全。
具备(1)-(3)即可高度怀疑本病;(4)是确诊本病的必需条件。
2.伴核苷磷酸化酶缺乏的免疫缺陷病
(1)该病为核苷磷酸化酶(NP)缺乏引起的细胞免疫缺陷,为常染色体隐性遗传性疾病。常反复或慢性腹泻,易患重症水痘。
(2)T细胞增殖反应很差或缺如,血清Ig水平不低。血和尿中尿酸含量明显减少,迟发型皮肤试验阴性。T细胞明显减少且功能缺陷,核苷磷酸化酶缺乏。
(3)本病到了婴儿晩期才出现活疫苗接种后的全身性、致死性的并发症,发生输血后的移植物抗宿主反确诊尚需NP测定。
三、抗体和细胞免疫联合缺陷病
1.严重联合免疫缺陷病(SCID)
(1)常染色体隐性遗传的SCID,又称瑞士型SCID。
①生后最初数月即频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻、皮肤感染等疾病;继而消瘦、生长停滞。还易患白色念珠菌病、卡氏肺囊虫性肺炎、巨细胞病毒感染或接种疫苗后的全身性疫苗病。
②缺乏排斥非已组织的能力,常处于移植物抗宿主(GVH)病的高危状态,常于1岁内夭折。
③血清免疫球蛋白水平很低或缺如,接受抗原免疫后不产生抗体。
④几乎全无细胞免疫功能,淋巴细胞1.2×10/L,CD2细胞10%,对有丝分裂原或同种异型细胞的增生反应极低或缺如,不出现皮肤迟发型超敏反应,不能排斥移植物。
⑤胸腺2g。皮髓质无差别,几乎见不到胸腺淋巴细胞,也没有哈氏小体淋巴细胞的滤泡和副皮质区都见不到淋巴细胞;扁桃体、腺样体及肠集合淋巴小结都极度不发育,甚而缺如。
具备①、②应高度怀疑本病;③加④⑥任意1条均可确诊。
(2)伴腺苷脱氢酶(ADA)缺陷的SCID。
①细胞内ADA缺乏导致血中淋巴细胞减少。
②多于生后6月~2岁起病,易感染。
③伴骨骼系统发育异常,表现肋骨前端展宽、脊榷扁平、长骨干骨后端不齐、骨盆畸形等。确诊尚需测定ADA。
(3)X连锁性遗传SCID
①临床表现及免疫检查与常染色体隐性遗传型相似。
②患儿及家属中未发现DAD及NP酶缺陷。
2.Wiskott-Aldrich综合征(WAS)
(1)属X链锁隐性遗传,有阳性家族史,新生儿男婴如岀现血小板减少性紫癜,大便带血的腹泻或损伤部位渗血不止、湿疹、巨核细胞性血小板减少和容易感染,即应高度怀疑本病。
(2)一般一岁内发生过敏性皮炎,对肺炎链球菌和带多糖夹膜的其他细菌特别易感,随年龄增长细胞免疫功能逐渐减退,患卡氏肺囊虫性肺炎及疱疹病毒感染的概率增高,很少能活到10岁。
(3)患儿IxG、IgA及lgM合成加速与分解过度使血清Ig浓度变化不定。主要异常是IgM低下,同族血凝集素滴度測不出或明显下降。IgA、lgE升高,IgG正常或低下。缺乏皮肤迟发性超敏反应。
具备(1)、(2)应高度怀疑本病;加(3)可以确诊。
3.伴共济失调和毛细血管扩张的免疫缺陷
(1)一般在会走路后不久即出现共济失调,且进行性恶化是诊断该病的主要依据。
(2)一般在3~6岁时以前发生毛细血管扩张,易反复患副鼻窦炎及肺部细菌性感染。
(3)常有染色体异常,可伴肝功异常、甲胎蛋白增高性腺发育不良、抗胰岛素性糖尿病。
四、原发性非特异性免疫缺陷
(1)吞噬细胞缺陷性疾病易患反复迁延的化脓性疾病为特征。
(2)原发性补体缺陷C缺陷感染型与抗体病缺陷相似;补体的前端成分(C、C)缺陷大多有系统性红斑狼疮或膜性増生性肾炎的表现;补体的后端成分(C、C6、C)缺陷则对脑膜炎双球菌及淋球菌易感。
治疗原则:保护性隔离,尽量减少与感染原的接触,使用墩感抗生素清除感染或预防细菌、真菌等感染;
对缺陷的体液及细胞免疫进行替代治疗或免疫重建。
1.一般治疗
(1)对此类患儿宜做严格的保护性隔离,合并感染时选择敏感性杀菌剂,剂量及疗程要大于免疫功能正常的人。
(2)注意事项
①选择性lgA缺乏症禁忌输血及血制品,以防引起严重过敏反应。
②严重细胞免疫缺陷的人输血时最好使用库存血,并先用X线使血内淋巴细胞丧失增殖能力;血浆亦应如此,以防发生GVH反应。
③各种细胞免疫缺陷的患儿都禁忌接种活疫苗或活菌苗,以防发生疫(菌)苗性感染。
④先天性胸腺发育不全的低血钙症者,除补充钙剂外,还须给予维生素D或甲状旁腺激素。
2.免疫球蛋白替代疗法
(1)适应范围:全丙种球蛋白低下血症;X连锁高lgM缺陷;选择性IgG亚类缺陷;Ig近于正常的抗体缺陷或WAS患者。
(2)方法
①Ig2.5g者,首次肌内注射丙种球蛋白0.2gkg,以后每月0.1g/kg。
②人丙种球蛋白0.35~0.5g/kg,每月1次静脉滴注。
③血浆loml/kg,每4周静脉滴注1次。
3.免疫重建
(1)造血干细胞移植
①骨髓移植:适于SCID患者。将含有干细胞的骨髓植入患者体内可促进T细胞、B淋巴细胞的免疫。
②胎肝移植:适于SCID患者。将出生后8-10周的肝单细胞悬液静脉输入患者体内,效果不如骨髓移植。
③脐血干细胞移植:适于SCID患者。利用脐血中造血干细胞表面所特有的CD4抗原,可用相应的单克隆抗体将其分离提取,输给SCID患儿。
(2)胎儿胸腺移植:适应于细胞免疫缺陷患者。用胎龄不足14周的人工流产胎儿胸腺移植于患儿腹肌筋膜之间或制成胸腺细胞悬液移植于患儿腹腔内。
(3)输注胸腺上皮细胞培养物或胸腺素:适于细胞免疫缺陷患者。输注体外胸腺上皮细胞培养物于腹腔内或腹直肌鞘内;胸腺素1mg/(kg·d),逐渐增加到4mg/(kg·d),症状缓解后逐渐减至lmg/(kg·d)每周1次,长期治疗。
(4)基因治疗:适于ADA缺陷的SCID患者,将ADA的编码基因插入患儿的淋巴细胞中。
4.纠正代谢缺陷
适于缺乏ADA的SCID患者,反复输注经过洗涤的纯红细胞或经过25-50Gy照射过的库存血。
5.转移因子、左旋咪唑可试用。
6.支持疗法。
由于该类疾病复杂,种类繁多,总体辨证为“虚证”治疗,主要是扶正祛邪,尚需清热解毒,凉血祛湿,化瘀散结等治疗，但各家不一。
由于该病为遗传性基因缺陷病,目前西医免疫球蛋白替代治疗、免疫重建是治疗该病的基本方法。中医的很多方剂及许多中药均具有提高和促进免疫功能的作用,但是彻底根治尚须进一步努力。
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