由于干细胞有归巢到损伤部位的特性

另外,可根据hrct表现的差异对ild进行影像分型(如蜂窝样变、磨玻璃样变、网格影及实变影等),从而粗略推断其相应的病理分型,帮助临床选择合适的治疗方案及评估疾病预后

ctd-ild与ipf在发生机制上有许多共性,都存在纤维增生过度激活,因此吡喹尼酮也有望成为治疗ctd-ild有前途的新药物

如果临床医生能够从思想上重视,积极寻找患者ctd-ild存在的证据,尽早应用影像学及实验室检查等技术,就能实现ctd-ild临床早期诊断的目标

治疗上主张不单用糖皮质激素,免疫抑制剂首选环磷酰胺或霉酚酸酯,联合抗纤维化药物使用以延缓肺间质纤维化的进展,改善预后当以上方案均不理想时也可尝试生物制剂或一些新方法,帮助c结缔组织病的治疗td-ild患者达到一个相对良好的结局

中华风湿病学杂志 2014年11月18卷11期

1 早期诊断

结缔组织病相关肺间质病变(interstitial lung disease associated wit hconnective tissue disease,ctd-ild)不仅是cto中常见的并发症,更是ctd患者预后不良的重要原因之一

结缔组织病相关肺间质病变

但是,由于ild的起病隐匿又无特异症状,加之治疗手段有限,大多对其认识不足近10年来的研究表明:不同的ctd中ild的发生率不相同,不同的ctd合并ild的病理类型也不同,不同的病理类型对药物的反应也不同

2.1 个体化治疗:

1/

抗纤维化的药物目前主要有伊马替尼、尼达尼布及吡遗传性结缔组织病喹尼酮,前者因患者耐受性差不被推荐尼达尼布是一种酪氨酸激酶的胞内抑制剂,在特发性肺纤维化患者随机双盲的ⅲ期药物临床试验中看到,每天2次150mg的尼达尼布可以明显减弱fvc的降低速率,从而减慢疾病的进程,其最常见的不良反应是频繁腹泻

关键词:

2.3 生物及细胞治疗:

1.2.2肺功能检查:用力肺活量(fvc)和一氧化碳弥散度(dlco)是ild诊断及病情观察不可缺少的检查

ctd-ild属异质性疾病,当前仍没有达成共识的诊治指南笔者认为面对有易并发ild的ctd患者,即便患者无呼吸系统临床表现,亦应常规行胸部hrct及肺功能检查来筛查可能的早期ild,必要时行肺活检明确病理类型指导治疗

文章:张晓 刘倩

例如在硬皮病,合并ild免疫性结缔组织病的发病率最高达45%,病理以非特异性或寻常型间质性肺炎为主,糖皮质激素反应差;而sle合并ild较低(约为2%?8%),病理分型以急性间质性肺炎多见,糖皮质激素反应相对较好

最近我们也完成了一个前瞻性霉酚酸酯与环磷酰胺对照治疗ctd-ild的研究,结果在1年的随访中环磷酰胺和霉酚酸酯2种方案都能够稳定ctd-ild肺ct影像和肺功能,阻止患者肺病变的进展,两者相比疗效及感染发生率差异无统计学意义,证明霉酚酸酯有望成为治疗ctd-ild的一线药物[1\ild的病理基础是纤维化,抗纤维化治疗是不可忽略的,也是针对中晚期ild患者最有前景的治疗措施

在过去的几十年,多数风湿专科医生都极少常规进行呼吸道症状的问诊及肺部检查,与c混合结缔组织病td合并肾、神经及血液系统病变相比,临床医生关注ctd合并ild的警觉性较低

2.2 免疫抑制剂和抗纤维化的联合:

由此可见加强认识ild的临床特点对有效控制ild的非常重要,尤其早期发现ctd-ild和个体化的治疗,是改善ctd-ild这类疾病预后的关键所在

硬皮病

当临床要考虑给予治疗时,应根据以下6点来决策:①疾病进展速率快;②肺部病变严重;③原发crd情况需治疗;④影像和病理类型对治疗有反应;⑤患者年龄轻;⑥接受治疗和随访的依从性良好

ⅱ型肺泡细胞表面抗原(kl-6)是一种与ild发生相关性极强的生物因子,血清kl-6水平与各种肺功能指标[第1秒用力呼气量(fev1)、肺活量、总肺活量、fvc、dlco、最大通气量(m结缔组织病能治好vv)、残气容积等]呈负相关,ctd-ild的患者血清kl-6水平较无ild者明显升高itgf-β、酪氨酸激酶c-abl、血清肺表面活性蛋白(sp)-a、sp-d2 优化治疗

生物制剂治疗ild有效性目前还存在争议多数报道认为tnf-α不能改善ild呼吸症状乃至影像评分,甚至有可能使ild恶化;而抗il-1、il-6及抗cd20单克隆抗体或细胞毒t细胞相关抗原(ctla)-4-免疫球蛋白治疗ctd-ild有效的正面报道较多,特别是抗cd20单克隆抗体

1.3 寻找特异的生物标志物

总之是要因人而定,肺部病变以渗出实变为主应该积极给予治疗,尤其是足量激素的应用有助逆转病情;晚期纤维化蜂窝样病变就不应太积极联合使用强效免疫抑制剂,特别弥漫性结缔组织病是老年患者应尽量少用强化治疗,减少继发感染等治疗不良反应发生,提高患者与疾病共存的生存期

尽管ct和肺功能检查是临床诊断ild的重要手段,但待这些技术做出ild诊断时患者已非早期,临床需要一些能更早预测ild发生的生物标志物,提醒医生哪些人更可能出现ild,而防患于未然

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1.2 利用有效手段

吡喹尼酮是最近上市的抗纤维化新药,在一项iff期药物临床试验治疗特发性肺纤维化(ipf)的研究中显示出良好的作用:每天风湿性结缔组织病服用2400mg的吡喹尼酮,相比安慰剂,可以明显减缓ipf患者fvc和6min步行试验降低的速率,增加患者的无进展生存率

上述两种情况都是不可取的,因此选择正确个体化的治疗方案尤为重要通常认为无症状的ild、当dlco>65%或fvc>75%的ctd-ild是无需治疗的,临床只要定期监测肺功能,一旦患者出现气促或肺功能下降再考虑治疗

而tgf-p,单克隆抗体在治疗肾小球硬化获得成功的报道燃起了人们对tgf-p通路的兴趣,从而成功研制出多种针对tgf-β通路的单克隆抗体——它们包括:抑制tgf-3亚型活性、阻断tgf-β配体产生或受体活性的单抗及阻断smad等共活化物功能的生物制剂,期待今后在临床看到疗效可靠的生物制剂造福il风湿性结缔组织病d患者

1.2.3肺活检:组织病理是ild确诊的金标准,它能准确地进行病理分型及排除感染与肿瘤等其他病因目前肺活检方法包括开胸肺活检、胸腔镜下肺活检和ct引导下经皮肺活检3种

面对ild患者,医生是否要做处理及做什么样的治疗目前尚未统一,主要依靠经验这导致两种结局:一种是延误治疗,错失最佳治疗时机,造成病变难于逆转;另一种情况就是过度应用免疫抑制剂,诱发感染而加速预后不良

经典的开胸肺活检创伤较大患者不易接受,临床很少开展;胸腔镜肺活检很少引起开胸肺活检常见的急性并发症,同时取材满意,是目前最推荐的方法%而ct引导下经皮肺活检,简单易行且损伤小,并可预先确定和调整进针角度及深度,具有更高的安全性,缺点是取材不结缔组织病能治好够多

糖皮质激素仍然是ild治疗的基础,它的应用能大大提高患者的fvc值,尤其对有渗出性的病变,尽可能早期适量同时不提倡单用糖皮质激素,它必须与环磷酰胺或霉酚酸酯等dmards药物联合应用方能巩固疗效及减缓纤维化进程目前的研究表明环磷酰胺或霉酚酸酯联合激素对ssc-ild的肺功能(总肺活量,fvc及dlco)均有改善和稳定作用

例如接诊sle患者,医生通常更关注患者有无蛋白尿、血象改变及神经精神异常,而较少关注患者有无干咳或活动后气促,忽视探寻某些抗体与ild的关联性(如肌炎出现抗jo-1抗体/cdc152抗体或ra患者合并高滴度抗ccp抗体是易发生ild的警告),更不会将肺部奔分辨率ct(hrct)检查(阳性检出率80%)列结缔组织病早期症状入常规来排除一些无症状的ild存在,这是造成ild漏诊或延迟诊断的重要原因

干细胞移植被认为是一项治疗ild有前途的方式由于干细胞有“归巢”到损伤部位的特性,将此应用到肺纤维化动物模型,证明间充质干细胞在治疗ipf方面可能是有效的对存在终末器官损害的ssc-ild患者加用干细胞移植治疗患者fvc及dlco均好于静脉注射环磷酰胺组,生存期也延长这将是ctd-ild患者的一道曙光

环磷酰胺治疗12个月后,与安慰剂相比硬皮病患者肺fvc、总肺活量、呼吸困难方面改变都有统计学意义,而硫唑嘌呤在各项指标的改善上与环磷酰胺相当,是改善ild患者肺功能的参数的备选药对环磷酰胺治疗反应不佳的ssc-ild患者,使用霉结缔组织病是什么酚酸酯治疗后,分别有25%及16.6%的患者fvc及dlco有改善,同时54.5%的患者hrct肺病变影像学趋于稳定

1.2.1hrct:由于x线检查对ild不敏感,ild的胸部x线片漏诊率约80%;hrct更特异,其敏感率高达80%以上,被列为诊断ild的首选检查

有研究表明dlco可在ild病变极早期就表现出异常,甚至较hrct更敏感;另外,肺功能在个体ild患者的差异反映出预后的不同,即肺功能越差的患者预后越差;对于同一ild患者而言,治疗前后肺功能变化反应了疗效及生存期(即治疗后肺功能改善越明显生存期越长),所以临床常借此来判断患者的预后及评估治疗反应

有报道显示ssc-ild合并sle的患者经过2个周期的利妥昔单抗治疗后,在sle的活系统性结缔组织病动性控制同时ild得到改善,皮肤硬化也减轻

1.1 提高识别意识

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