第45章临床免疫
重点解析：
出题重点集中在各种原发性免疫缺陷的特点及获得性免疫缺陷综合征的治病因素，尤以HIV作用的靶细胞为最多，应重点掌握。
知识点摘要：
一、基本概念
(一)免疫缺陷病的概念
免疫缺陷病是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。
(二)免疫缺陷病的分类
1．根据病因不同分为原发性(先天性)和继发性(获得性)。
2．根据累及的免疫系统成分不同分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷、补体缺陷。
二、原发性免疫缺陷病
(一)B细胞缺陷
1．x性连锁无丙种球蛋白血症这是最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，与x性连锁隐性遗传有关。该病的发病机制是B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶基因缺陷。该病特点是血循环和淋巴组织中B细胞数目减少或缺失，血清中各类Ig水平明显减低或缺失，而T细胞数量及功能正常。
2．选择性lgA缺陷这是一种最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐形遗传。该病主要特点为：血清IgA和黏膜表面分泌型IgA(SIgA)含量极低或缺乏。IgM和IgG水平正常或略高，患者细胞免疫功能正常，多无明显症状。
3．x性连锁高IgM综合征这是一种罕见的免疫球蛋白缺陷病，为x性连锁隐性遗传。该病发病机制是x染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能增殖或不能进行Ig类别转换。患者IgG、IgA、IgE缺乏，但IgM增高。
(二)T细胞缺陷
1．DiGeorge综合征又称先天性胸腺发育不全，是由于胚胎早期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育异常引起。胸腺、甲状旁腺、部分颜面、主动脉弓及心脏结构发育不良，患者T细胞数目降低，缺乏T细胞应答；而B细胞数目正常，但是用特异性TD抗原刺激后不产生相应抗体。
2．T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常所致的疾病，包括常染色体隐性遗传和x性连锁隐性遗传两种类型。
(三)联合免疫缺陷
1．重症联合免疫缺陷病源白骨髓干细胞的T、B细胞发育异常所致。包括以下两种类型：①x-连锁重症联合免疫缺陷病；②常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病。
2．其他联合免疫缺陷病
(四)吞噬细胞缺陷
本病表现为吞噬细胞数量减少、游走功能障碍、吞噬能力虽正常，但由于胞内缺乏各种消化病原的酶而丧失了杀灭和消化病原的能力。垦者对致病与盎熬病微生物均易感，因而易发生反复感染甚至危及生命。
1．中性粒细胞数量减少。
2．吞噬细胞功能缺陷。
(五)补体系统缺陷
1．遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷病，是由于CIINH基因缺陷所致。
2．阵发性夜间血红蛋白尿是由于GPI合成障碍所致。患者红细胞膜因缺乏衰变加速因子和MAC抑制因子而发生补体介导的溶血。
三、获得性免疫缺陷病
获得性免疫缺陷病是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。
(一)诱发获得性免疫缺陷病的因素
1．非感染性因素
(1)恶性肿瘤：如霍奇金病、骨髓瘤等，损伤免疫系统导致免疫障碍。
(2)营养不良。
(3)医源性免疫缺陷：免疫抑制药和放射性损伤均可引起免疫缺陷。
2．感染某些病毒、细菌和寄生虫感染等。
(二)获得性免疫缺陷综合征的免疫异常
获得性免疫缺陷综合征因HIV侵入机体引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征，即艾滋病。传播途径主要有3条：性接触传播；血液传播；母婴垂直传播。
1．cD4+T细胞HIV病毒通过其外膜gpl20与靶细胞膜表面CD4分
予结合，并在其他辅助受体参与下进入靶细胞，并通过下列机制损伤靶细胞。
(1)HIV直接杀伤靶细胞：①病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放，引起细胞膜损伤。②抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能。③感染的靶细胞表达gp可与未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合，形成寿命较短多核巨细胞。④病毒复制产生大量未整合的病毒RNA和核心蛋白分予在胞质内大量积聚，干扰细胞正常代谢，影响细胞生理功能。⑤HIV感染骨髓CD34+前体细胞，削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力。同时感染骨髓基质细胞使骨髓微环境发生改变，导致造血细胞生成障碍。
(2)HIV间接杀伤靶细胞：①HIV诱导感染细胞产生大量细胞毒性因子，抑制正常细胞生长。②HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒性作用或ADCC效应表达病毒抗原的CD4+细胞。③HIV编码的超抗原引起携带某些型别TCRVβ链的CD4+T细胞死亡。
(3)HIV诱导细胞凋亡：①游离的gpl20与未感染的CD4+T细胞结合，通过激活钙通道而使细胞内Ca2+浓度升高，导致细胞凋亡。②gpl20与CD4分子交联后可诱导感染细胞表达Fas分子增加，导致靶细胞凋亡。③HIV附属基因编码的tat蛋白可增强CD4+T细胞对Fas／FasL效应的敏感性，从而促进其凋亡。
2．B细胞gp41的羧基末端肽段能够诱导多克隆8细胞激活，导致高丙种球蛋A血症并产生多种自身抗体。由于患者B细胞功能紊乱及Th细胞对B细胞的辅助能力降低导致其抗体应答能力降低。
3．巨噬细胞HIV感染单核／巨噬细胞可损伤其趋化、黏附和杀菌功能，减少细胞表面MHCⅡ类分子的表达，降低其抗原提成能力。
4．树突状细胞滤泡树突状细胞是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所，可以通过Fc受体结合病毒-抗体复合物，其表面成为HIV的贮存库，不断感染淋巴结核脾脏内的CD4+T细胞，致使外周免疫器官发生结构和功能循环。
5．NK细胞MHIV感染后，NK细胞分泌IL-2、IL-l2等细胞因子的能力下降，使其细胞毒活性下降。
经典试题
1．不属器官特异性自身免疫病的是()
A．慢性甲状腺炎
B．恶性贫血
C．重症肌无力
D．特发性血小板减少性紫癜
E．类风湿关节炎
2．自身抗体的叙述，不正确的是()
A．类风湿因子阳性可以见于干燥综合征患者和正常人
B．患者抗J01-1抗体是多发性肌炎的特异性抗体
C．c-ANCA的抗原是髓过氧化物酶
D．抗RNP抗体可以出现在所有的混合性结缔组织病中
E．抗Scl-70抗体是系统性硬化症的特异性抗体
3.甲状腺球蛋白属于()
A．自身抗原
B．异种抗原
C．异嗜性抗原
D．肿瘤相关抗原
E．肿瘤特异性抗原
第二节自身免疫性疾病
重点掌握自身免疫及自身免疫性疾病的概念。熟悉自身免疫性疾病的特点，能够区分器官特异性自身免疫性疾病与全身性自身免疫性疾病，了解比较常见的自身抗体。其他如治疗原则等适当了解。
知识点：
一、基本概念
1．自身免疫的概念自身免疫是指机体对自身成分发生免疫应答的能力，存在于所有个体，通常不对机体产生伤害。
2．自身免疫性疾病的概念
(1)自身免疫性疾病机体对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。
(2)特点：①可检测到自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞，如类风湿因子、ANCA、抗Jol-1,RNP。②自身抗体和(或)自身反应性T淋巴细胞介导。③为针对自身细胞或组织成分的获得性免疫应答。④病情转归同自身免疫反应强度密切相关。⑤反复发作，慢性迁延。
(3)分类：①器官特异性自身免疫性疾病。疾病局限于某一特定的器官，桥本甲状腺炎、突眼性甲状腺肿、l型糖尿病、重症肌无力等。②全身性自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮。
二、自身免疫的组织损伤机制
1．自身抗体引起的自身免疫性疾病
(1)自身抗体引起的细胞破坏性自身免疫性疾病
①由自身抗体启动：抗红细胞表面抗原抗体(自身免疫性溶血性贫血)、抗血小板抗体(自身免疫性血小板减少性紫癜)等。
②自身细胞的破坏：自身抗体识别激活补体系统、Fc段介导的吞噬细胞清除，ADCC效应，中性粒细胞经C5a趋化到达组织局部引起损伤。
(2)细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病
①自身抗体激动细胞表面受体引起的疾病：突眼性甲状腺肿(自身抗体作用于甲状腺TSH受体，刺激甲状腺素过度分泌)，抗甲状腺球蛋白抗体等。
②阻断细胞受体的功能引起的自身免疫性疾病：重症肌无力(乙酰胆碱受体的自身抗体阻断乙酰胆碱同神经肌肉接头处结合)，胰岛素耐受性糖尿病(胰岛素受体拮抗剂样自身抗体)。
(3)细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病：肺出血一肾炎综合征(抗基底膜Ⅳ型胶原自身抗体)。
(4)自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮。
2．自身反应性T细胞引起的自身免疫性疾病
(1)针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞导致。
(2)1型糖尿病，自身反应性T淋巴细胞持续杀伤胰岛B细胞一胰岛素分泌严重不足。
三、自身免疫性疾病的诱因
1．隐蔽抗原的释放
(1)免疫隔离部位抗原在外伤等情况下释放，如脑、睾丸、眼睛和子宫等。
(2)T淋巴细胞和B淋巴细胞库中相应的自身反应性淋巴细胞克隆在个体发育过程中不曾被克隆清除，接触以上抗原后可产生自身免疫性疾病。
2．自身抗原的改变生物、物理、化学及药物等因素使自身抗原改变，如变性的IgG刺激机体产生IgM或IgG类自身抗体(类风湿因子)。
3．分子模拟微生物和宿主之间相似的抗原表位，如柯萨奇病毒引发的糖尿病，链球菌感染后的肾小球肾炎和风湿性心脏病。
4．淋巴细胞的多克隆激活非感染性炎症多克隆激活自身免疫性T淋巴细胞，如心脏缺血坏死导致心肌炎。
5．表位扩展针对病原体的表位数目不断增加的免疫应答，激活针对自身抗原隐蔽并表位的免疫细胞克隆，使疾病加重。
6．免疫调节异常免疫忽视被打破(多克隆刺激剂、协同刺激分子、细胞因子)。
7．遗传因素遗传背景一定程度上决定机体对自身免疫性疾病的易感性，HLA-DR3同重症肌无力、系统性红斑狼疮、l型糖尿病、突眼性甲状腺肿；HLA-DR4同类风湿关节炎；B27同强直性脊柱炎等。
四、自身免疫性疾病的治疗
1．治疗原则
(1)预防和减少导致自身免疫性疾病的诱因。
(2)应用药物减轻自身免疫应答的强度，建立对自身成分的免疫耐受。
2．治疗策略
(1)预防和控制微生物感染。
(2)应用免疫抑制药：抑制自身抗体的生成及自身应答性T细胞的增殖和分化。
(3)应用细胞因子抗体。
(4)细胞因子受体阻断药的应用。
第三节肿瘤免疫
重点掌握肿瘤抗原的概念，其他内容适当了解。
知识点：
一、肿瘤抗原
(一)肿瘤抗原的概念
肿瘤抗原是细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称。
(二)肿瘤抗原的分类
1．根据肿瘤抗原的特异性分类
(1)肿瘤特异性抗原：肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。
(2)肿瘤关抗原：非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其他组织上也在存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。
2．根据肿瘤诱发和发生的情况分类
(1)理化因素诱发的肿瘤抗原：化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤。特异性高抗原性弱，有明显的个体特异性。
(2)病毒诱发的肿瘤抗原：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，不论其组织来源或动物种类如果不同，均表达相同抗原，且抗原性强。
(3)自发性肿瘤抗原：环境因素或白发突变形成，大多数人类肿瘤属于这一类。
(4)胚胎抗原或分化抗原：胚胎抗原为胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现，如甲胎蛋白、癌胚抗原等。
二、机体抗肿瘤免疫的效应机制
(一)体液免疫机制
虽然体液免疫可以通过以下几种形式发挥作用，但体液免疫应答不是机体抵抗肿瘤的主要免疫应答方式。
1．激活补体系统溶解肿瘤细胞细胞毒性抗体(IgM)和某些IgG亚类(IgGl、IgG3)与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。
2．抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。
3．抗体调理作用吞噬细胞在有IgG类抗体存在时，可经调理作用通过其表面Fc受体而增强吞噬肿瘤细胞。
(1)抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体：如转铁蛋白的抗体可通过封闭转铁蛋白受体阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。
(2)抗体使肿瘤细胞的黏附特性改变或丧失：抗体与肿瘤细胞抗原结合后，可修饰其表面结构，改变肿瘤细胞黏附特性，甚至使其丧失，有利于控制肿瘤细胞的生长的转移。
(二)细胞免疫应答
1．CD4+T细胞的抗肿瘤免疫参与B细胞、巨噬细胞、NK细胞和CTL细胞的活化及抗肿瘤效应。
(1)特异性识别肿瘤抗原，激活巨噬细胞或其他抗原递呈细胞。
(2)具有MHCll类分子限制的杀伤肿瘤细胞作用。
(3)可以释放多种细胞因子增强CTL的功能。
2．CD8+T细胞的抗肿瘤免疫：CD8+T细胞在抗肿瘤效应中起关键作用。
(1)通过抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，具有MHCl类分子限制的直接杀伤肿瘤细胞的作用。
(2)活化的CTL可以分泌IFN-γ、TNF等细胞因子，间接杀伤肿瘤细胞。
三、肿瘤的免疫逃逸机制
(一)与肿瘤细胞有关的因素
1．肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变抗原调变是指由于宿主免疫系统攻击肿瘤细胞，致使其表面抗原表位减少或丢失，从而避免杀伤。
2．肿瘤细胞的“漏逸”肿瘤细胞生长速度超过了机体抗肿瘤免疫效应的限度，使宿主不能有效清除大量生长的肿瘤细胞。
3．肿瘤细胞MHCl类分子表达低下肿瘤细胞MHCl类分子表达低下，使肿瘤细胞内抗原无法递呈，不能激活CD8+T细胞。
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞可分泌抑制性细胞因子抑制机体抗肿瘤免疫应答的产生。
5．肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞很少表达B7等共刺激分子，不能为T细胞活化提供足够的第二活化。
(二)与宿主免疫系统有关的因素
宿主处于免疫功能低下状态或免疫耐受状态，各类效应细胞功能异常等。
四、肿瘤的免疫治疗
1．非特异性免疫治疗。
2．主动免疫治疗。
3．被动免疫治疗。
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