哌拉西林舒巴坦致血小板减少1例
急诊留观患者，女，58岁，临床诊断呕吐，干燥综合征，过敏性哮喘，糖尿病，肾功能不全等。年11月15日进行血常规检测，计数结果显示血小板计数1×个/L（图1a），与历史对照11月9日血小板计数×个/L（图1b）相差甚远，因本次血小板计数低且与历史结果差距大触犯我室血常规复检规则，故进行推片染色镜检，结果人工血小板计数与机器计数结果相符合(图2)，因该患者血小板骤降，遂联系其主管医生询问其临床症状及诊疗经过，该患者除本身基础疾病的症状体征外，近日还出现尿血、鼻腔和牙龈出血，询问用药情况得知，一直用药有喜炎平，泮托拉唑，孟鲁斯特，从11月2号开始加用哌拉西林舒巴坦，综合考虑该患者血小板骤降可能与用药有关，遂建议临床医生停用哌拉西林舒巴坦或更换其他抗菌药。
图1a患者11月15日血常规结果
图1b患者11月9日血常规结果
笔者继续观察该患者血小板情况，11月16日结果显示血小板计数35×个/L（图3a），11月18日结果显示血小板计数×个/L（图3b），涂片染色镜检符合（图6b），11月19日结果显示血小板计数×个/L（图4a），11月23日结果显示血小板计数×个/L（图4b），患者血小板呈现逐步升高的态势，联系临床医生得知，11月15当日立即停用哌拉西林舒巴坦并输注一个单位血小板，血小板升高到35×个/L，后加用丙种球蛋白治疗两天，血小板逐渐恢复到正常水平。查询该患者其他检验结果，抗核抗体核颗粒型1：（阳性+），抗SSA抗体（阳性+），抗SSA抗体（阳性+），重组Ro-52（强阳++）（图5a）；尿液干化学结果显示尿潜血（阳性+++），尿流式红细胞计数升高为ul（图5b）；肾功能指标尿素21.40mmol/L，尿素氮59.92mg/dL，肌酐umol/L均升高(图6a)，均与病情相符。
图3a患者11月16日血常规结果
图3b患者11月18日血常规结果
图4a患者11月19日血常规结果
图4b患者11月23日血常规结果
图5a患者自身抗体结果
图5b患者尿液分析结果
图6a患者肾功能结果
二、案例分析一般来讲，造成血小板下降的原因可分为造血系统疾病、非造血系统疾病两类。造血系统疾病包括血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、恶性肿瘤等，该患者无此类基础病；非造血系统疾病包括药物性、感染性、脾功能亢进、肝脏系统疾病和结缔组织病等，对照该患者病史情况，患者除有干燥综合征外，无此类疾病史，故最有可能导致患者血小板减少的因素有干燥综合征及药物性因素。但查阅患者入院前后数天的血小板，发现并无异常，直至换用哌拉西林舒巴坦后才出现血小板严重减少，且一般结缔组织病血小板呈渐进式下降，因此考虑干燥综合征的可能性不大，而药物性因素引起血小板减少的可能性最大。据文献研究，药源性血小板减少症一般在连续接触可疑药物的5-10d，而使用哌拉西林钠舒巴坦导致的血小板减少一般发生在第11天，本例患者在用药第13天发现血小板减少至1×个/L，时间关系具有合理性，且该患者出现血小板减少症后立即停药后好转，患者未再次使用哌拉西林钠舒巴坦；哌拉西林和舒巴坦两种成分均主要经过肾脏排泄，该患者肾功能不全，对药物的排泄较慢，导致药物蓄积引发不良反应；患者出现血小板减少时，除血小板计数外，其他指标均无异常，患者在11月15日停用哌拉西林舒巴坦，而继续使用其他药物的情况下，血小板计数未降低，故不考虑是其他药物引起患者的血小板减少，因此，考虑该患者血小板降低可能是由哌拉西林钠舒巴坦导致的。三、案例启示1.什么是药源性血小板减少症(Drug-inducedthrombocytopenia，DITP)？DITP是指由于用药导致的外周血中血小板计数降低到正常范围以下的一类疾病。DITP通常起病急骤，血小板计数往往少于20×/L，易合并出血并发症，轻者表现为瘀斑、粘膜出血，严重者可有黑便、血尿以及其他内脏出血症状，甚至可威胁生命。根据文献研究，DITP通常发生在连续接触致敏药物的5至10天，再次暴露于致敏药物，数小时就会发生严重的血小板减少。其中老年人、住院患者中的发病率较高。
2.哌拉西林舒巴导致DITP的机制？哌拉西林舒巴坦是哌拉西林钠、舒巴坦钠二者组成的复方制剂，对多种革兰阳性、革兰阴性需氧菌、厌氧菌均具有抗菌活性。哌拉西林是广谱的半合成青霉素抗菌药，通过干扰细胞壁合成而起到抗菌作用，多用于敏感革兰阴性菌所致感染。目前临床分离的细菌多因产酶而对哌拉西林耐药。舒巴坦对多种革兰阳性及阴性菌产生的β-内酰胺酶有不可逆的抑制作用，能够保护哌拉西林不被β-内酰胺酶水解，两者组成复方制剂具有明显协同作用。临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆道感染、腹腔感染等，具有安全、高效、广谱抗菌等特点。常见不良反应有过敏、皮疹、恶心、呕吐等，但导致血小板减少的病例临床报道较少。
哌拉西林舒巴坦引起血小板减少症的可能原因：（1）骨髓抑制性血小板减少症：这种类型一般是指某类药物能够抑制巨核细胞生成，抑或对巨核细胞有直接的毒性作用，如利奈唑胺等药物在大剂量使用时可导致造血干细胞质量缺陷、数量减少，从而导致造血障碍，这种类型临床表现主要为血小板和全血细胞减少。（2）非免疫性血细胞减少症：这种类型通常是指血小板被某类药物直接破坏，目前机制尚不明确，这种类型对血小板的影响不是很大，不会造成本患者出现的重症血小板较少。（3）免疫性血小板减少症：这种类型通常是指具有抗原性的药物进入机体，机体可以产生药物依赖性抗体，破坏血小板，导致血小板大量降低，但同时不会降低全血细胞。也有相关报道说药物诱导血小板发生了可逆的构象变化，使机体产生了新抗体与细胞膜结合，同时导致了补体激活，进而引起血小板破坏。分析本例患者使用哌拉西林舒巴坦致DITP的机制很可能是哌拉西林舒巴坦与人体的血浆大分子蛋白质结合，组成抗原，抗原在人体内产生抗体，破坏有对应药物结合的血小板，引发血小板降低。
3.如何判断DITP？发生DITP后的临床处置？根据美国俄克拉荷马大学卫生科学中心采用的标准，判断可疑药物与血小板减少的相关性：①发生血小板减少前确切应用某种可引起血小板减少症的药物史，且停用该药物后血小板减少症状减轻或血小板计数恢复正常；②起病前仅用了某一种药物，或同时使用了其他药物，但在停用该药后继续使用其他药物不影响血小板计数；③排除了其他可能导致血小板减少症的原因；④重新使用该药后血小板减少症又复发。4项都符合可确诊，符合前3项为很可能相关，符合第①项为可能，不符合①为不可能。
临床处置及转归：当怀疑为DITP时应立即停用怀疑药物，及时停药是最关键、最有效的处理方式，大部分患者停药后血小板会逐渐恢复正常，不需要特殊治疗。发生重度血小板减少症时应根据患者情况给予输注血小板，注射促血小板生成素、人免疫球蛋白或糖皮质激素类药物等措施，可加速血小板计数的恢复速度。四.结语综上所述，DITP是常见但却难以鉴别的临床问题，缺乏确诊的检验指标，属于排他性诊断。抗菌药物是常见的易致的DITP的一类药物，感染疾病患者因抗菌药物诱导DITP时，易被误诊为感染或其他伴发疾病所致血小板减少，即使怀疑是药物诱导，因联用药物较多，难以将之与致敏药物联系起来，从而延误治疗，并且可能使患者再次暴露于致敏药物导致更严重的后果。因此临床医生使用可能引起血小板减少的药物前应详细询问患者既往史、过敏史、家族史，严格掌握适应证、禁忌证。对于既往有药源性血小板减少病史、有出血风险、同时使用两种及以上可能导致DITP的药物等高风险因素的患者应该定期监测血小板变化，及时调整用药方案。药物依赖性抗血小板抗体可持续多年，如非必要情况，应避免再次使用引起血小板降低的药物。作为检验人员，在实际临床工作中要善于从检验指标的角度去挖掘和发现问题，及时与临床医生沟通，只有这样才能在临床工作中更好地利用自身的专业优势，更好的为临床和患者服务。
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