混合性结缔组织病诊治指南

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　　混合性结缔组织病(mixedconnectivetissuedisease,MCTD)是一种血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗U1RNP(nRNP)抗体。临床上有系统性红斑狼疮(SLE),系统性硬化症(SSc)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)及类风湿关节炎(RA)等疾病特征的临床综合征。该病病因及发病机制尚不明确。MCTD是一种免疫功能紊乱的疾病，如抑制性T细胞缺陷，有自身抗体、高球蛋白血症、循环免疫复合物存在和组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。MCTD发病年龄从4-80岁，大多数患者在30-40岁左右出现症状，平均年龄37岁。女性多见，约占80%。我国发病率不明，但并非少见。

　　1临床表现

　　患者可表现出组成本疾病中的各个结缔组织病(SLE,SSc,PM/DM或RA)的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。典型的临床表现是多关节炎、雷诺现象、手指肿胀或硬化、肺部炎性改变、肌病和肌无力、食管功能障碍、淋巴结肿大、脱发、颧部皮疹以及浆膜炎等。

　　1.1关节:几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。60%的患者有症状明显的关节炎，其临床特点与RA相似，但通常无屈指肌腱关节炎，天鹅颈样畸形和尺侧偏斜。常易受累的关节为掌指关节。放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变，但有些患者也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。50%-70%的患者类风湿因子(RF)阳性。

　　1.2皮肤黏膜:大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是MCTD患者最常见和最早的表现。手指皮肤胀紧变厚，但不发生挛缩。有些患者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状红斑。约25%的患者有脱发、指趾硬化、色素减退、光过敏、尊麻疹、面部和甲周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变，但真正硬皮病面容则少见。少数MCTD患者可有典型的皮肌炎皮肤改变，如紫红色眼睑，指、肘和膝关节处出现红斑。黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口、生殖器溃疡和鼻中隔穿孔。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下结节。皮肤组织学无特征性改变，真皮层胶原成分增多，但很少有真正硬皮样改变。有些患者在表皮一真皮交界处有免疫球蛋白沉积。

　　1.3肌肉病变:肌痛是MCTD常见的症状，但大多数患者没有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌病的MCTD患者，有时伴高热，其在临床和组织学方面与PM相同，如肌酶升高，肌电图为典型炎性肌病改变，肌活检有肌纤维退化性变，血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。

　　1.4心脏:20%的患者心电图不正常，最常见的改变是心律失常，右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。10%-30%的患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞少见。早期检测有无肺动脉高压有利于早期治疗。多普勒超声估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，下列6条标准中如果具备4条或更多，则可诊断肺动脉高压:①劳累性呼吸困难;②胸骨左缘收缩期的搏动;③肺动脉区第二心音增强;④胸片示肺动脉增宽;⑤心电图示右心室肥厚;⑥超声心动图示右室增大。传导紊乱包括束支传导阻滞和全心阻滞。

　　1.5肺脏:85%的MCTD患者有肺部受累的证据，但大多数患者没有症状。早期肺功能障碍，若不详细检查，则不易发现，症状有呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常，有间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚等。最具有鉴别意义的肺功能实验是一次呼吸一氧化碳的弥散功能。间质性肺部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。

　　1.6肾脏:25%患者有肾脏损害。高滴度的抗U1RNP抗体对弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。长期肾脏病变可引起淀粉样变和肾功能不全。

　　1.7胃肠道:胃肠道受累是有SSc表现的MCTD患者的主要特征。多数患者有食管功能障碍和食管压力改变，这与皮肤损伤的严重程度无关。主要表现为食管上部和下部括约肌压力降低，食管远端2/3蠕动减弱，出现进食后发噎和吞咽困难。MCTD的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎所致。其他胃肠道损害还有低张力、假性囊状扩张，吸收不良等。

　　1.8神经系统:中枢神经系统病变并不是本病显著的临床特征。与SSc一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也可能是一种对非甾体抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的高敏反应。其他神经系统受累包括癫痈样发作，器质性精神综合征，多发性周围神经病变、脑栓塞和脑出血等。

　　1.9血管:中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是本病特征性的血管病变，组织学改变与SSc所见相似。所有患者有SSc样的毛细血管显微镜下改变，73%患者可见“灌本丛型”(bushypattern)的形态。大多数患者有甲皱毛细血管襟的改变，如毛细血管扩张，与SSc所见相同。甲皱毛细血管襟的SSc样改变是MCTD与SLE的特征性区别。抗内皮细胞抗体和血清VIII因子相关抗原水平的升高支持MCTD存在血管内皮细胞损伤。血管造影发现MCTD患者中等大小血管闭塞发病率较高。

　　1.10血液系统:75%的患者有贫血。60%的患者Coombs试验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在SLE所见，75%的患者有白细胞减少，以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小板减少，血栓性血小板减少性紫瘫，红细胞发育不全相对少见。大多数患者有高丙球蛋白血症，33%的IgG分子有抗U1RNP的特异性。

　　1.11其他:患者可有干燥综合征、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)和持久的声音嘶哑。1/3的患者有发热，全身淋巴结肿大，肝脾肿大。

　　2诊断要点

　　对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者，如果有高滴度斑点型ANA和高滴度抗U1RNP抗体阳性，而抗Sm抗体阴性者，要考虑MCTD的可能，高滴度抗U1RNP抗体是诊断MCTD必不可少的条件。如果抗Sm阳性，应首先考虑SLE。年在日本东京举行的MCTD会议上，Sharp,Kasukawa和Alarcon-Segovia宣布了各自的诊断标准，年Kahn提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统一的诊断标准，以下4种均被广泛应用。见表1-40

　　表1Sharp诊断标准(美国)

　　主要标准:

　　(1)严重肌炎

　　(2)肺部受累

　　①CO弥散功能70%和(或)

　　②肺动脉高压和(或)

　　③肺活检显示增生性血管病变

　　(3)雷诺现象或食管蠕动功能减低

　　(4)手指肿胀或手指硬化

　　(5)抗ENA≥1:(血凝法)和抗U1RNP阳性和抗Sm阴性

　　次要标准:

　　(1)脱发

　　(2)白细胞减少

　　(3)贫血

　　(4)胸膜炎

　　(5)心包炎

　　(6)关节炎

　　(7)三叉神经病

　　(8)颊部红斑

　　(9)血小板减少

　　(10)轻度肌炎

　　(11)手肿胀

　　注:肯定诊断:符合4条主要标准，抗U1RNP滴度≥1:（血凝法）及抗Sm阴性；可能诊断:符合3条主要标准及抗Sm阴性;或2条主要标准和2条次要标准，抗U1RNP滴度1:(血凝法);可疑诊断:符合3条主要标准，但抗U1RNP阴性;或2条主要标准，伴抗U1RNP≥1:;或1条主要标准和3条次要标准，伴有抗U1RNP≥1:

　　表2Alarcon-Segovia诊断标准(墨西哥)

　　血清学标准临床标准

　　抗U1RNP≥1:(血凝法)(1)手肿胀

　　(2)滑膜炎

　　(3)生物学或组织学证实的肌炎

　　(4)雷诺现象

　　(5)肢端硬化

　　注:确诊标准:血清学标准及至少3条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎

　　表3Kahn诊断标准(法国)

　　血清学标准临床标准

　　存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型手指肿胀

　　ANA滴度≥1:滑膜炎

　　肌炎

　　雷诺现象

　　注:确诊标准:血清学标准阳性，雷诺现象和以下3项中至少2项:滑膜炎，肌炎，手指肿胀

　　表4Kasukawa诊断标准(日本)

　　常见症状

　　(1)雷诺现象

　　(2)手指或手肿胀

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