说说复发性流产那些事儿

每一位孕妈妈都希望腹中的胎儿平安降生，然而一次次的胎停流产，让备孕妈妈身心备受煎熬。胚胎停育究竟该怎样预防和治疗，才能让患者顺利拥有一个健康的宝宝？在这里，我们就说说反复的胚胎停育（复发性流产）那些事儿。

关于复发性流产（RSA）的定义，美国生殖医学会的标准是2次或2次以上怀孕失败；英国皇家妇产科医师协会则定义为与同一对象连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失；我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。但连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA病因复杂多样，通常有以下7大因素构成，如果你曾经有过反复的胚胎停育，看看你属于哪一种情况呢？

1.流行病学因素：

研究表明：在正常人群中，自然流产的发生率为15%-25%，而其中的80%以上是在怀孕后3月前流产，连续3次或3次流产者占1%。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，曾有3次以上连续自然流产史的患者妊娠后发生再次流产的发生率接近40%。孕妇的年龄及肥胖是导致自然流产的高危因素。所以，高龄（35岁以上）和超重（体重指数28以上）的准妈妈们要当心了。

2.解剖结构因素

子宫解剖结构异常（也就是子宫的发育或子宫的形态异常，见下图所示）包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。子宫畸形在人群中发病率文献报道为0.1%-10%，有研究数据显示，RSA患者中子宫异常发生率可高达37.6%，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。解剖结构异常可以是先天性的，也可以是后天导致的。先天因素比如说双子宫、纵隔子宫，这些都是最常见的子宫畸形，尤其是纵隔子宫最为常见，经阴道超声检查可以较准确诊断纵隔子宫，阳性预测值98.0%、阴性预测值89.2%，但由于盆腔解剖及超声探头的局限性，特别对于肥胖的女性，超声鉴别不同类型的子宫畸形时受到很大限制。

宫腔镜可对子宫腔内结构异常直视诊断，所以在我们做B超检查高度怀疑存在子宫畸形时，我们一般要建议她们做宫腔镜检查，宫腔镜观察子宫畸形、子宫腔内解剖学异常，具有其他检查方法无法比拟的优势，它可以直观、全面的观察子宫腔内的结构以及子宫内膜的发育情况，但不能提供子宫体外面的情况，也就是子宫浆膜面的形态，单纯的宫腔镜较难区别双角子宫和纵隔子宫。所以，宫腔镜联合腹腔镜检查是诊断子宫畸形的“金标准”。宫腔镜联合腹腔镜检查，鉴别双角子宫及双子宫畸形，优于B超检查；区分纵隔子宫与双角子宫，优于宫腔镜。子宫纵隔明显者可采用宫腔镜下切除纵隔；对于双角子宫、鞍状子宫或单角子宫患者目前无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。

子宫解剖结构异常的另一个主要因素是宫颈机能不全。宫颈机能不全是指在没有宫缩的情况下，子宫颈由于解剖或功能缺陷而不能维持妊娠。典型的临床表现为孕中晚期宫颈的无痛性扩张，伴有妊娠囊膨入阴道，随后不成熟胎儿的娩出。宫颈机能不全是导致中晚期流产和早产的主要原因之一，不予纠正会反复发生。反复的胎儿丢失，给患者及家庭带来极大的精神及经济伤害，严重威胁人类的生殖健康。宫颈机能不全的病因复杂，包括先天性和后天性。先天性宫颈发育不良，主要由于构成宫颈的胶原纤维减少，在妊娠中期子宫峡部伸长扩张形成子宫下段，羊膜囊及胎儿重力使宫颈逐渐缩短，宫颈在无腹痛情况下扩张，继而发生晚期流产及早产；后天性宫颈机能不全多由创伤引起，分娩损伤见于分娩造成的宫颈裂伤、人工流产中宫颈扩张过快、宫颈下段解剖结构改变如宫颈息肉或宫颈肌瘤，这些损伤会导致宫颈功能的完整性受损。研究表明：宫颈机能不全与宫颈锥切术或LEEP刀手术有关。宫颈的软化及扩张也与阴道感染造成的细胞因子分泌、胶原纤维分解有关。宫颈机能不全诊断标准尚未统一，至今仍无公认的明确诊断标准。在实际的诊疗工作中，如果出现下列几种情况我们就要考虑患者可能是宫颈机能不全：(1)无其他原因导致的反复妊娠中晚期流产史，无明显宫缩下出现宫口扩张、羊膜囊膨出而发生流产。(2)下列辅助检查符合一项者即可诊断：非孕期用8号扩张棒伸入宫颈内口毫无阻力；非孕期B超显示宫颈缩短且≤25mm或呈漏斗状。诊断宫颈机能不全的传统方法是依靠病史及妇科检查，近年研究表明宫颈长度越短早产发生率越高，现在我们通过阴道超声检查宫颈长度来有效的预测宫颈机能不全，如果超声指标为宫颈长度30毫米，我们就要请产科专家联合会诊，进一步评估患者的病情，必要时行宫颈环扎术。宫颈环扎术有孕前、孕后环扎两种手术方式，这要根据患者的具体情况具体分析，孕后的环扎手术一般在孕13-14周进行，如果我们确诊就诊者以往是由于宫颈机能不全导致的反复自然流产，我们会对其进行个性化的管理，密切随访，为该类患者保驾护航。

子宫黏连、子宫肌瘤、子宫腺肌病导致的子宫畸形一般可以通过阴道超声检查初步诊断，并通过宫腔镜或手术予以对症处理。

3.患者的血栓前状态

临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。先天性血栓前状态在汉族人群中罕见。我们经常碰到的几乎都是获得性血栓前状态。获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血液学检查也没有明确的诊断标准。目前，我们常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查[凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原及D-二聚体]、相关自身抗体[抗心磷脂抗体（ACA）及同型半胱氨酸（Hcy）等。

对于治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。（1）低分子肝素一般用法是U皮下注射，每天1-2次。用药时间可从孕早期开始（即检测血β-hCG诊断妊娠），也可从备孕时就开始。在治疗过程中如监测胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可酌情停药，停药后定期复查血栓前状态的相关指标，同时监测胎儿生长发育情况，如有异常需考虑重新开始用药，必要时治疗可持续至整个孕期，在终止妊娠前48h停止使用低分子肝素。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性，但有时也可引起孕妇的不良反应，例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等。因此，在使用低分子肝素的过程中，对药物不良反应进行监测。（2）阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中，建议小剂量阿司匹林于孕前使用，必要时治疗可持续至整个孕期，推荐剂量为75mg/d，在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。（3）除以上抗凝治疗之外，对于获得性高同型半胱氨酸血症者，通过补充叶酸、维生素B12可取得一定疗效。

4.遗传因素

（1）夫妇染色体异常：有2%-5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，也就是说此类患者身高、智力发育等各方面都和普通正常人一样，不查她（他）的染色体是不会发现他们有什么异常的。有些染色体易位者理论上不能产生正常精子或卵子，有些可产生部分正常的卵子或精子。

（2）胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。

对于有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率，同时进行遗传咨询；对于不能产生正常精子或卵子的患者，需要通过供精者人工受精或供精者试管婴儿解决生育问题，对于夫妇一方虽有染色异常，但可产生部分正常精子或卵子的患者可以通过第3代试管婴儿助孕。我们同时会建议患者对其流产物行染色体核型分析。

5.内分泌因素

我们最常见的内分泌异常主要是多囊卵巢综合征（PCOS）患者，PCOS可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制不完全明确，可能这一类的患者出现RSA与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关，尤其是伴有肥胖的PCOS患者；此外，我们也会常规检测患者的泌乳素水平，因高泌乳素血症能够通过影响卵子的发育，引起黄体功能不足从而导致流产的发生。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。

对于内分泌异常的患者，我们通过对其生殖激素水平检测，包括月经第2-3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素、孕激素水平、甲状腺功能及空腹血糖，糖耐量试验等明确诊断。一旦确诊，我们会做相应的对症治疗，通过饮食、生活习惯的调整、药物治疗等手段治疗其原发病，在确定内分泌接近正常后指导其试孕，并密切检测孕期各项内分泌指标，直至分娩。

6.感染因素

对于任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生有一定相关性。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。特别是家里养有宠物的家庭，弓形虫的感染最常见，必要时我们会对患者进行TORCH筛查。一旦确诊有阴道的炎症或导致流产密切相关的病毒、细菌感染，我们会采取有效的治疗措施，避免患者再次出现相应的流产。

7.免疫因素

近年来，免疫因素导致的复发性流产越来越受到，复发性流产的病因近半数与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。

（1）自身免疫型RSA包括：①组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。②组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。

（2）同种免疫型：该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体、解剖、内分泌、感染以及自身免疫方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。同种免疫型RSA包括：①固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。②获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。

这里，我们要着重介绍一下APS（抗磷脂综合症），APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA（抗心磷脂抗体）、LA（狼疮凝集物）及抗β2GP1抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。临床上有5%～20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。此外，在我们的临床诊断中，还有一种继发于系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、非特异性结缔组织病等自身免疫性的疾病，称为继发型APS。关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，目前已有大量循证医学证据证明两者有显著相关性，有研究发现，RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研究也发现，甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高。

所以对于反复胚胎停育的患者，在排除了解剖、遗传、内分泌、感染等因素外，我们一定要进行相关自身抗体的检测，自身抗体主要有ENA+ANA+DsDNA，此外还有抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）(见下图所示)。

抗核抗体ANA：经典的ANA指针对真核细胞核成分的自身抗体的总称，广义ANA的靶抗原不局限于细胞核内，而是扩展到整个细胞成分，主要类型为IgG，也有IgM，IgA。ANA无器官及种族特异性，检测方法为：间接免疫荧光法（免疫荧光在细胞内的荧光标记如下图所示）。

ANA是自身免疫性疾病的重要标志性抗体，它敏感性高，可作为自身免疫性疾病的初级筛选标志物，但它特异性不强，多种疾病都可为阳性，健康人群中也有一定的阳性率（女性岁年龄增长增加），而且阴性者不能完全排除自身免疫性疾病（应用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂），因此，单纯的ANA阳性必须进一步检测ENA指标，结合ENA的结果，才可以进行有针对性的治疗。

ENA（可提取性核抗原）包括抗核糖核蛋白抗体、抗Smith抗体、抗干燥综合症抗原A抗体、抗RO-52抗体、抗干燥综合症抗原B抗体、抗DNA拓扑异构酶抗体、抗PM-Scl抗体、抗组氨酰tRNA抗体、抗着丝点抗体、抗PCAN抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗M2抗体等统称为抗ENA抗体谱，用免疫印迹试验检测，ENA可以反应某些自身免疫病的状况，不同的自身免疫性疾病抗体谱组成不同。比如，系统性红斑狼疮（SLE，自身免疫性疾病）的抗DsDNA、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗Smith抗体阳性率高（特异性达99%）；混合型结缔组织病MCTD（也是自身免疫疾病的一种类型）其抗核糖核蛋白抗体阳性率高（阳性率达95%-%）；抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性常见于干燥综合症（99-96%）等。因此，要明确诊断，必须借助于自身抗体的相关检查。

此外，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)作为血管炎患者的自身抗体，是诊断血管炎的特异性指标，与多发性微动脉炎有关。

对于免疫型复发性流产的治疗，因地制宜，不同患者需要制定个体化治疗方案，一般来说（1）自身免疫型：采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法：a.免疫抑制疗法采用小剂量甲泼尼龙，指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平，药物剂量6-8mg/d，用药时间：确定抗体阳性开始用药，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。合并SLE者，甲泼尼龙用药剂量及用法根据SLE治疗方案。b.抗凝疗法采用小剂量阿司匹林和／或低分子肝素。阿司匹林适用于血小板激活状态者（血小板聚集试验和／或GMP-水平增高）；用药时间：从备孕开始至产前7天，一般用量在75mg／d之间。低分子肝素适用于D-二聚体水平等于或大于1.0μg／ml的高凝状态者。用药时间：从备孕开始至产前2天，妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物起始剂量为U/D，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2-0.4μg／ml左右，进行剂量调整，一般用量为U/D，一天一次，必要时可加至u，一天2次，皮下注射。抗心磷脂抗体呈偶发阳性和／或伴有血小板聚集性增高：应用阿司匹林；对于抗心磷脂抗体呈持续阳性并伴有血小板聚集性增高，可考虑予阿司匹林、低分子肝素+甲泼尼龙药物治疗，为预防长期用药导致的骨质疏松，可酌情予骨化三醇+迪巧（钙片）口服纠正骨质疏松。（2）同种免疫型，既往对同种免疫采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法。但越来越多的证据表明，免疫治疗并不能增加患者的成功率，所以我们目前不再通过淋巴细胞主动免疫疗法治疗RSA患者。

8.其他不良因素

RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素如有害化学物质的接触、放射线的过量照射等；不良的心理因素如精神紧张、情绪消极、抑郁、恐惧、悲伤等，这些不良的心理刺激可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，影响胚胎的正常发育；此外，过重的体力劳动、吸烟、吸毒、酗酒、滥用药物、饮用过量咖啡等不良嗜好也是胚胎停育的重要诱因。

9.关于复发性流产的病因筛查注意事项

简言之，病因筛查是临床分型、分类以及指导临床治疗的关键，因此需要全面系统的进行，对染色体核型分析不仅包括夫妇双方，还要对每一例停育的妊娠排出物标本进行染色体核型分析。子宫畸形的诊断首先借助于无创的阴道超声检查，在B超检查不确定的情况下，可以考虑宫腔镜和输卵管造影进一步明确诊断。内分泌异常要排除黄体功能不全，注意PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱、糖尿病等的诊治。感染因素主要筛查弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等，通过TORCH的方法检测。其实，在实际的临床诊疗中，最需要明确的是免疫因素导致的复发性流产，而自身免疫抗体检测就显得尤为重要，通常特异的结缔组织病如系统性红斑狼疮、干燥综合症、类风湿关节炎、硬皮病、皮肌炎等因具有特异性的抗体可识别，这类疾病的诊断较为明确；而我们的临床诊治中发现，通过层层排查，很多反复胚胎停育的妇女，其实伴有未分化的结缔组织病，这类患者具有某些结缔组织病的临床表现，但又不符合任何一种特定疾病的诊断标准。它可能属于某一种弥漫性结缔组织病的早期阶段，部分患者也可能是一种独立的疾病，这种病在育龄期女性多见，很多患者经我们系统治疗后，可以顺利度过孕期，成功分娩。值得注意的是，部分患者可能同时存在多种致病因素，应尽可能全面地对各种因素进行排查。综合各项检查项目，对于RSA患者的诊断流程见下图。

希望所有的RSA患者经过诊治都能拥有健康的宝宝。但是遗憾的是，在所有复发性流产的因素调查中发现，接近55%的复发性流产是原因不明的，也就是说尽管我们可以从上述6大因素中查找原因，我们能够找到的也只是45%患者的病因。相信随着科技发展的日新月异，复发性流产的难题终将会被攻克！

医院生殖医学中心将同广大复发性流产患者同呼吸、共命运，为帮助天下所有的女性实现做母亲的美好愿望而不懈努力！

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