温抗体型自身免疫溶血性贫血1
卢兴国叶向军
由温抗体介导的免疫溶血性贫血是获得性溶血性贫血中最常见者。临床上，一般所述的或不指明何种抗体介导的AIHA几乎都是指温抗体型自身免疫溶血性贫血（Warmautoimmunehemolyticanemia，WAIHA）。大多数病例涉及的抗体为IgG1或IgG3型。约60％的WAIHA病例为特发性。在急性特发性WAIHA中，2~3天后发展成严重贫血，但溶血具有自限性，持续数周至数年。
一、定义与分类
温抗体型自身免疫溶血性贫血，简称WAIHA，是由于免疫功能紊乱，产生了抗自身红细胞的以IgG抗体为主的不完全温性抗体（37℃活性最强）与红细胞膜抗原（针对Rh血型抗原）发生强亲和性吸附而使红细胞致敏，当致敏红细胞流经脾脏等脏器时通过自身抗体IgG的Fc片段被单核巨噬细胞膜上IgG的Fc受体识别、结合、吞噬和破坏而发生的血管外溶血性贫血。
温抗体型AIHA按病因分类见表4，特发性AIHA无明显病因或基础疾病，继发性AIHA继发于许多疾病，主要是淋系肿瘤和自身免疫性疾病。特发性和继发性AIHA比例约各占一半。根据自身抗体类别，将温抗体型AIHA分为IgG、IgM和IgA型，以及温自身抗体溶血素（凝集素）型。IgG型是温抗体型AIHA的最常见类型，占60%以上；其次为IgM型，IgA型罕见。IgG+C3型溶血最严重，因受单核巨噬细胞两种受体的识别和结合。
表4继发性温抗体型AIHA的原发病或基础疾病
继发病因类别
原发病或基础疾病
淋系肿瘤
慢性淋巴细胞白血病（CLL）、原发性巨球蛋白血症、多毛细胞白血病、淋
巴瘤、浆细胞骨髓瘤
髓系肿瘤
急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病
自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、结节性多动脉炎、干燥综合征、
血清病、混合性结缔组织病、重症肌无力、甲状腺炎、甲状腺功能亢进、
溃疡性结肠炎、抗磷脂抗体综合征
感染性疾病
细菌、病毒（巨细胞病毒、EB病毒、肝炎病毒）和肺炎支原体等感染
癌症
乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱
癌、Kaposis肉瘤等
免疫缺陷病
艾滋病、低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症
药物
α甲基多巴，以及用于血液肿瘤的氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷霉素、α干扰素、
格列卫等药物治疗后
其他
肝硬化、甲状腺瘤、卵巢囊肿、胸腺瘤、造血干细胞移植、血栓性血小板
减少性紫癜
二、温抗体的溶血机制
AIHA是把正常红细胞作为靶细胞的器官特异性自身免疫性疾病，由一类自身抗体与红细胞膜上的相应抗原结合形成免疫复合物，导致红细胞破坏，一部分致敏红细胞也可以通过机械性途径破坏。
在WAIHA中，温自身抗体与患者红细胞抗原反应。最常见的抗体的特异性是针对Rh系统的抗原，但其他抗原系统也可累及。当直接针对Rh系统时，抗体可以为单一抗原特异性（如自身抗-e抗体），但更常见的是针对除Rh裸细胞外所有红细胞的Rh复合体抗原的抗体。大多数WAIHA溶血是通过脾脏巨噬细胞清除的血管外溶血。
红细胞破坏虽然不需补体作用，但如果细胞膜上同时有抗体和补体可增强吞噬作用。如果红细胞破坏超过骨髓产生新细胞的代偿能力，则发生贫血。在WAIHA中，IgM抗体相关的直接补体介导的血管内溶血罕见。
（一）不完全温抗体溶血机制
引发WAIHA的自身抗体有不完全型抗体和溶血素（凝集素）。不完全抗体占绝大多数，分IgG、IgM、IgA不完全抗体三种，IgA型抗体罕见，至今尚未发现IgD、IgE型。温自身抗体溶血素（凝集素）属于罕见型。
1．IgG不完全抗体溶血主要发生脾脏器官，也可以发生在肝脏、骨髓和淋巴组织。致敏的红细胞膜上结合有Fc片段的IgG（80%为IgG1，15%为IgG3）抗体和（或）一定量的C3b/C4b，在流经脾脏等器官时被单核巨噬细胞膜上表达的IgG的Fc受体和C3/C4受体（C3b/C4R）识别、结合（附着）、摄入和分解。单核巨噬细胞识别致敏红细胞需要补体参与，摄入不一定需要补体协助，故IgG+C3型双致敏的红细胞发生的溶血最严重（相互协同作用），单纯IgG型次之，单纯C3型最轻。
单核巨噬细胞表面的Fc受体（FcR），有FcRI、FcRII和FcRIII三种。FcRI几乎都与血浆中的单体IgG结合；FcRII与双体IgG结合；FcRIII主要与IgG3作用，其次是IgG1，而对IgG2和IgG4无反应。故红细胞膜上结合的IgG亚类与溶血的轻重有关，结合的为IgG3型发生溶血明显，IgG1型溶血较轻。
2．IgA不完全抗体单核巨噬细胞也有IgA的Fc片段受体，与IgA致敏的红细胞发生结合，遭致红细胞破坏，溶血的机制与IgG型基本相同。故切牌可以改善红细胞生存而有效。
3．IgM不完全抗体（非凝集素）单核巨噬细胞无IgM的Fc受体，其溶血是通过IgM激活补体（C3b），使吸附C3b的红细胞与单核巨噬细胞膜上的C3b受体结合而被吞噬和破坏。
（二）温自身抗体溶血素（凝集素）溶血机制
温自身抗体溶血素（凝集素）属于IgM抗体，罕见。其溶血机制与IgM不完全抗体型疾病相同，体外实验表明，温自身抗体溶血素（凝集素）可以激活C1~C9，导致红细胞破坏。
三、临床特征
（一）流行病学
温抗体型AIHA年发病率为1/8~10万，占全部AIHA的80%~90%，可以发生于任何年龄。特发性患者女性为主；继发性患者多为40岁以上发病，病随着年龄逐渐增加。儿童患者以4岁前患病为多见，成人以40岁以上患病为多见，发病高峰在60~70岁，无种族差异。
（二）症状
温抗体型AIHA主要为血管外溶血，因其不完全抗体的性质和效价不同，临床表现轻重不一且症状多样化。一般起病较轻、隐匿，逐渐进展，可见头昏、无力、心悸、气促、黄疸、尿色加深、全身酸痛等，有时症状被原发性疾病所掩盖。慢性特发性患者常在无明显诱因下皮肤和眼白发黄而就诊。少数患者急性起病，可以在数天内出现明显的贫血和黄疸、寒战、高热、腰背酸痛、面色苍白、尿色加深和腹泻等。处于静止期的患者，遇有感染、外伤、手术、妊娠和精神刺激等诱因下，可以再次发病。体检见约一半患者有轻中度的脾大和黄疸。继发性者，还有原发病的症状和体征，在病情分析中需要特别重视。也有个别患者在感染诱因下，发生再生障碍危象和纯红细胞再生障碍危象。IgG自身抗体对骨髓有核红细胞的毒性作用是并发纯红细胞再生障碍危象的机制。特发性发作期患者和继发自身免疫性疾病和肿瘤的患者中，可见血栓栓塞症状。
（三）预后
温抗体型AIHA对大剂量糖皮质激素有反应（疗效良好），对反应不佳者脾切除有一定效果。
四、实验室特点（一）一般血液学
贫血轻重不一，急性溶血患者贫血较重，多为正细胞正色素性，少数为大细胞性，网织红细胞计数增高。疾病早期的一部分患者，网织红细胞一过性减低，提示患者体液中可能存在抗网织红细胞抗体或有核红细胞抗体。慢性溶血患者血红蛋白在~g/L者，网织红细胞可以在正常范围。
继发于恶性疾病或感染患者，因抗IgG抗体可以与有核红细胞及网织红细胞发生免疫反应，导致骨髓有核红细胞减少和网织红细胞生成的减少，甚至出现再障危象，故外周血中网织红细胞也可以不增高甚至减低。
血片红细胞大小不一、嗜多色性红细胞、嗜碱性点彩红细胞、球形细胞和破碎红细胞增加。球形细胞通常轻度增多，在5%~15%左右，是本病血液形态学的一个重要特征（图1）。急性危象发生时贫血严重，网织红细胞更高、球形细胞更多。
临床上，血片球形细胞增多的疾病主要见于遗传性球形细胞增多症（hereditaryspherocytosis，HS）和WAIHA，不过前者球形细胞比例显著增高，常在20%~25%以上。少数患者，在血片中可以检出低比例的有核红细胞，且都为晚幼红细胞（占多数）和中幼红细胞。
图1自身免疫性溶血性贫血球形红细胞和破碎红细胞（血片）
a为球形红细胞（如红色箭头指处）和大的嗜多色性红细胞（黑色箭头）；b为小球形红细胞（如箭头指处）以及明显的红细胞异形，常可指示溶血或贫血的严重性
白细胞计数正常、轻度减低或轻度增高。白细胞（中性粒细胞）增高多见于急性发作患者。血小板计数正常。当血小板计数减低时需要考虑免疫介导的血小板减少，即Evans综合征。
（二）骨髓细胞学和病理学
有核细胞增多，红系增生明显活跃（个别患者增生减低），粒红比例减低。增生的有核红细胞，原始红细胞和早幼红细胞轻度增多或在正常范围，中晚幼红细胞增多，比例常在35%以上，常无明显的病态性造血形态，但易见嗜碱性点彩有核红细胞、Howell-Jolly小体，红细胞形态变化同血片，一部分患者可以无球形红细胞。少数患者可见（类）巨变晚幼红细胞，可能与红系过度增生和叶酸相对不足有关，但用叶酸或维生素B12常无效。粒细胞相对减少，巨核细胞正常或增加，尤其是合并免疫性血小板减少时（图2）。
图2自身免疫溶血性贫血骨髓象
a为有核红细胞增生旺盛，中晚幼红细胞为主，多见球形红细胞和嗜多色性红细胞；b为红系增生旺盛，但不见球形红细胞；c为合并免疫性血小板减少（Evan综合征），巨核细胞增多伴生成血小板功能不佳；d为个别患者骨髓幼红细胞增生减低，但红细胞形态特征仍明显，如球形细胞增多
骨髓活检，有核细胞增多，红系增生，多见中大型簇状增生的有核红细胞，不见原始细胞增多和病态造血等病理性改变。一般，AIHA骨髓活检的临床意义不大。
（三）Coombs试验直接和间接反应
Coombs试验是WAIHA的重要诊断指标，可以确定患者有无自身红细胞抗体、抗体类型和抗体的滴度。Coombs试验，按自身抗体存在于红细胞膜上还是血浆中进行检测，有直接和间接两种。
1．Coombs试验直接反应Coombs试验直接反应，简称DAT，用于检测结合与红细胞膜上的不完全自身抗体和（或）补体，作为过筛试验应用的广谱Coombs试验，WAIHA的阳性率在90%以上。
用人血清免疫球蛋白输注家兔后得到的完全抗体具有多个结合位点，可以与多个不完全自身抗体IgG的Fc段结合，作为一种桥联与致敏红细胞在盐水介质中出现可见的凝集，即阳性反应。对DAT阳性者，用单价特异性抗体，如抗IgG（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）、抗IgM、抗IgA和抗C3等进行进一步的检测，可以明确各个自身抗体的亚型（现行常规DAT试验仅针对IgG和C3，因此DAT无法检测IgA型和IgM型抗体介导的AIHA）。
DAT的阳性强度与溶血的严重性无关，但其阳性与红细胞膜上结合抗体和（或）补体位点数多少有关。当每个红细胞结合温抗体在~个IgG分子和60~个C3分子以上时，DAT才会出现IgG-DAT和C3-DAT肉眼或显微镜下可见的凝集反应。因此，DAT阴性结果也不能完全排除AIHA。
临床上，有约占特发性温抗体型AIHA的2%~4%患者具有典型的临床表现，如网织红细胞增高、球形细胞增多、骨髓红系造血旺盛、脾肿大和皮质激素治疗有效，而DAT阴性。这一阴性者被认为患者红细胞吸收的自身抗体数量不到一定程度所致。此时，用敏感的聚乙烯吡咯烷酮方法可以检出这一范围的自身抗体量而呈现阳性反应。
这一方法是使红细胞间的距离缩短，使非凝集性红细胞抗原抗体反应转变为凝集性的抗原抗体反应，使检出的每个红细胞吸收的自身抗体数少至8个分子。另外，一些因素可以影响DAT的结果评判（假阳性）。
2．Coombs试验间接反应Coombs试验间接反应，简称IAT。IAT是检测患者血清中游离的IgG不完全温反应性自身抗体。将患者血清与红细胞温育时，血清中的不完全抗体结合到红细胞膜上，然后与加入抗人球蛋白抗体发生相互的结合反应而出现凝集反应（阳性）。
IAT是间接评估患者体内的红细胞自身抗体，一般温抗体型AIHA是DAT阳性而IAT阴性，若DAT阳性、IAT也阳性，或IAT阳性而DAT阴性，则可能不一定是自身免疫机制发生的，有可能是以前输血或妊娠中引起的同种免疫抗体等。在温抗体型AIHA中，IAT阳性是否取决于患者自身抗体的总量及其与红细胞之间的亲和力。一般温抗体型AIHA中检测IAT的意义不大。
Coombs试验DAT阳性还见于其他类型的AIHA（见第一章）。此外，还有一些非AIHA可以呈阳性反应，如其他自身免疫性疾病DAT阳性而无溶血性所见，某些感染时红细胞被C3致敏或PNH患者C3水平增高时，可以出现DAT阳性反应。
（四）其他
血清间接胆红素和乳酸脱氢酶增高，尿胆原和尿含铁血黄素可呈阳性反应。急性发作患者可出现血红蛋白血症和血红蛋白尿，血清结合珠蛋白显著降低，一旦结合珠蛋白恢复正常指示疾病趋向缓解。红细胞渗透脆性试验正常或增高（与球形细胞成正比），经37℃温育24h后显著增高，自体溶血试验37℃无菌温育48h后增强，不为加入葡萄糖所纠正，但为加入ATP（pH6.8）时所明显纠正。
自身抗体的血型抗原特异性检查，约85%患者自身温抗体是针对Rh血型系统抗原而产生的，其他系统血型抗体产生的特异性自身抗体罕见，故检查阳性可以作为温抗体型AIHA的一个证据。此外，补体C3和（或）C4常见降低等。
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