学术荟萃丨赵晓燕遗传性心血管病生殖指导及

1.遗传性心血管病概述

　　遗传性心血管病是指发病由基因改变引起，呈现家族性遗传的一组心血管疾病。遗传性心血管病是一类复杂的临床疾病，涉及到多种基因型和表现型。目前许多心血管病都可以通过基因测序检测出相关的基因突变位点，通过对这些位点及其编码的生物分子或蛋白的结构和功能的研究，从而进一步探究该病的发病原因及机制，以期在疾病发生前就进行干预，从而减少此类疾病的病残率和死亡率。

??遗传性心血管病在人群中发病率很低，多数属于发病率低于1/的罕见病(Raredisease)，较难诊断治疗，但却对患者及其家族有重大影响，部分疾病在婴儿或儿童期发病，多数为致命、致残性疾病。家族遗传性心血管病种类较多，且我国人口基数庞大，因此加总后的患者数目庞大。更为急迫的是，家族遗传性心血管病由于其罕见性使得部分疾病至今没有明确的诊断标准，缺乏有效的治疗措施，给患者和整个社会造成了巨大的精神和经济压力。

??遗传性心血管病种类较多，目前遗传方式和变异基因比较明确的疾病主要包括遗传性心律失常、遗传性心肌病、遗传性结缔组织病、家族性脂质代谢紊乱等，以下就这些疾病进行简单介绍。

1.1家族遗传性心律失常

??1.1.1长QT综合征

??长QT综合征（longQTsyndrome,LQTS）是由于编码心脏离子通道的基因突变导致的一组综合征，表现为心脏结构正常，QT间期延长和T波异常，心律失常发作时呈典型的尖端扭转型室性心动过速(torsadedepointes，TdP)，易发晕厥、抽搐和猝死。LQTS为常染色体显性遗传病，目前已确认的LQTS有15个亚型、13种致病基因，其中KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)及SCN5A(LQT3)最为常见，占所有基因确诊者的95％以上。在LQTS的诊断方面，基因检测的价值主要在于进行基因分型从而指导临床治疗，不同基因型对药物反应不同，因激发因素不同因此生活干预也有差异。

??专家共识推荐先证者进行基因检测，在先证者证实携带LQTS致病基因突变后，推荐其家族成员及相关亲属进行该特定突变的检测。

表1长QT综合征的分子遗传学

　　1.1.2短QT综合征

??短QT综合征(shortQTsyndrome,SQTS)是一种单基因突变引起的常染色体显性遗传心脏离子通道病。临床表现主要为心悸、头晕及反复发作的晕厥和（或）心源性猝死。心电图主要表现为QT间期明显缩短，胸前导联T波高尖，可伴有或不伴有阵发性心房颤动、室性心动过速或心室颤动。

??目前已经发现5个基因的8种突变可导致5种不同类型的SQTS。专家共识：基于病史、家族史以及心电图表现，临床高度怀疑SQTS的患者，可以考虑检测KCNH2、KCNQl及KCNJ2基因；推荐家族成员及相关亲属进行特定突变位点检测。

表2短QT综合征的分子遗传学

　　1.1.3Brugada综合征

??Brugada综合征(Brugadasyndrome,BrS)是一类易引起心源性猝死的离子通道病。心电图特征为右束支传导阻滞，V1~V3胸前导联ST段抬高，QT间期正常。BrS的致病基因涉及Na+通道、K+通道、Ca2+通道及它们的调节亚单位，其中以Na+通道最为多见。鉴于BrS可导致猝死等严重心脏事件，专家共识推荐BrS家族成员及其相关亲属应行特定突变检测。临床怀疑BrS的患者应行SCN5A基因检测。

表3Brugada综合征的分子遗传学

　　1.1.4儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速

??儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT)是一种少见却严重的遗传性心律失常，致病基因为RyR2和CASQ2，两者均与细胞内Ca2+调控有关。主要表现为运动或激动时发生双向性、多形性室性心动过速导致晕厥、可转为心室颤动引起猝死，多发生于无器质性心脏结构异常的青少年。

??鉴于CPVT可能导致的严重后果，专家共识推荐RYR2和CASQ2的基因检测为：基于病史、家族史以及运动或儿茶酚胺应激诱发的心电图阳性表型，具有CPVT临床证据的患者，都推荐进行上述基因检测；家族成员及其他相关亲属应行特定突变检测。

表4儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速的分子遗传学

　　1.1.5早复极综合征

??早复极综合征（earlyrepolarizationsyndromes，ERS）心电图特征为2个或更多相邻导联J点和ST段抬高。流行病学研究证实，无论是作为导致猝死的直接原因或者与其他心脏疾病的协同原因，早复极与心律失常死亡相关。威胁生命的心律失常通常是早复极综合征的首发临床表现。早复极综合征的患者在发生室颤之前J点抬高的幅度往往显著增加，且室颤容易发生在短－长－短周期现象之后。家族性早复极综合征主要是常染色体显性遗传且不完全外显。

??早复极综合征的已知致病基因包括KCNJ8、CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1、KCND3。

表5早复极综合征的分子遗传学

1.2家族遗传性心肌病

??1.2.1肥厚型心肌病

??肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)以心肌非对称性肥厚为特征，最常见类型是非对称性室间隔肥厚，偶尔可呈向心性肥厚，左心室腔容积正常或缩小。病变发生于右心室较少见。

??绝大多数HCM患者是由于常染色体显性遗传而患病，HCM有50％的几率可遗传给后代。少数散发病例为新生基因突变所致，其中某些患者父亲或母亲为不完全外显，还有一些为常染色体隐性遗传。有家族史的患者检获致病基因的几率极高。约60％的HCM患者存在肌球蛋白基因突变，最常见的两个致病基因是β－肌球蛋白重链基因(MYH7)及肌球结合蛋白－C基因(MYBPC3)，这两类致病基因分别占HCM患者的1/4~1/3。HCM患者基因检测的主要目的是明确分子诊断，结合临床特点做出猝死风险预测（携带多个HCM致病基因突变的患者属于猝死高危）、指导临床治疗方式（是否植入ICD）并给予生育期患者生殖指导和必要时遗传阻断。

??专家共识建议：临床已确诊HCM的患者进行MYBPC3，MYH7，TNNI3，TNNT2和TPM1基因检测(I类推荐)；如果先证者中发现致病基因突变，推荐所有一级亲属(如后代，兄妹，父母)进行特定基因突变检测。家族成员中，特定基因突变检测比临床评估具有明显优势，可以使一半的家族成员免于长期临床评估和随访观察。HCM在儿童时期就存在风险，因此必须重视家族成员中儿童的基因检测、遗传咨询、教育和心理学评估。

表6肥厚型心肌病的分子遗传学

　　1.2.2致心律失常性右室心肌病

??致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D)，也称为右室心肌病、致心律失常右室发育不良，是35岁以下人群发生室性心律失常和心源性猝死的主要原因，是以右心室心肌局灶性或弥漫性被脂肪和纤维组织替代而继发室性心律失常为主要临床特征的遗传性心肌病。ARVC/D通常表现为常染色体显性遗传，罕见常染色体隐性遗传，表现为Naxos和Carvajal综合征(心脏皮肤综合征)。大多数ARVC/D致病基因编码桥粒蛋白(Jup)、桥粒斑蛋白(DSP)、斑菲素蛋白－2(PKP2)、桥粒芯糖蛋白－2(DSG－2)及桥粒胶蛋白－2(DSC2)。目前认为PKP2基因是ARVC/D中最常见的突变基因，同时也有桥粒以外的致病基因，如TMEM43的SL突变与ARVC的完全外显、不典型表型、猝死及心力衰竭有关。

??专家共识建议，在符合ARVC/D临床诊断标准的患者中进行选择性或全面基因(DSC2，DSG2，DSP，JUP，PKP2，TMEM43)检测，在先证者发现致病基因突变后，推荐在家族成员及其相关亲属中进行该特定突变检测。

表7致心律失常性右室心肌病的分子遗传学

1.2.3左室心肌致密化不全心肌病

??左室心肌致密化不全心肌病(leftventrichlarnon- 　　1.4.2Ehlers－Danlos综合征（EDS）

??Ehlers－Danlos综合征又称先天性结缔组织发育不全综合征，主要临床表现包括皮肤和血管脆弱、皮肤弹性过强、关节活动度过大3大特点的一组遗传性疾病。发病率约1/。其中血管型EDS主要累及心血管系统，预后最为严重。

表10Ehlers－Danlos综合征的分子遗传学

1.5遗传性脂代谢异常

??遗传性脂代谢异常包括家族性高胆固醇血症、家族性高甘油三酯血症、家族性混合性高脂血症、家族性高密度脂蛋白缺乏症、隐性血β脂蛋白血症和家族性异常β－脂蛋白血症。其中家族性高胆固醇血症(Familialhypercholesterolemia,FH)是常见且严重的脂质代谢遗传性疾病。目前认为FH的主要病理基础是呈常染色体显性遗传的低密度脂蛋白受体（LDLR）、枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）和载脂蛋白B（ApoB）基因突变导致的胆固醇代谢障碍。临床分为纯合和杂合两种类型，纯合子患者动脉粥样硬化严重且多在年幼时发病，治疗较为困难，大多数在20岁前死于冠心病。杂合子患者动脉粥样硬化进展加速，心血管疾病发生率比一般人群高倍。

表11遗传性脂代谢异常

2.遗传性心血管病生殖指导和生殖遗传阻断

2.1生殖指导

??近年我国遗传性疾病的比例上升，且目前多无有效的治疗方法，预防遗传性心血管疾病的发生显得日益重要。对于遗传类疾病国际多采用遗传咨询、遗传诊断和遗传筛查三结合的方式，以有效降低常见遗传病的发病。除此之外，为了控制遗传病在一些家庭中的发生以及群体中的流行，遗传病登记和随访、遗传保健也是遗传病预防也是不可缺少的方法。遗传学心血管疾病对家庭和人类健康都是一笔不小的负担。此类患儿往往终身都要受到病痛的折磨，且通常情况下无特效治疗的药物。因此，防止此类患儿的出生是提高我国人口素质的根本途径。

??2.1.1遗传咨询

??遗传咨询（GeneticCounseling）是由临床医生和遗传工作者，或者遗传咨询师，解答遗传病患者及其亲属提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题，估计患者的子女再患某病的概率，并提出建议和指导，以供患者及亲属参考。遗传咨询的意义在于：减轻患者身体和精神上的痛苦，减轻患者及其亲属的心理压力，帮助他们正确对待遗传病、了解发病概率，采取正确的预防、治疗措施；降低人群遗传疾病的发生概率，以及有害基因的频率。对遗传病患儿还要帮助家长选择其教育、职业等，因此遗传咨询和诊断对降低人群中遗传病的发病率以及优生工作意义重大，关系民族兴旺和家庭幸福。

??以下情况应当进行遗传○1夫妇一方或双方已确诊患有遗传病；○2一对夫妇生了一个遗传病患儿，需要询问再发风险；○3家属中有遗传病患者；○4近亲婚配的夫妇；○5一对夫妇婚后多年不育，或出现不明原因习惯性流产；○岁以上孕妇；○7羊水过多或过少的孕妇；○8孕早期接触过有毒物质的孕妇；○9家庭成员出现不明原因疑难杂症或罕见病；○10智力低下、性发育异常、先天畸形等患者及其双亲；○11要求进行遗传咨询和生育指导。

??遗传○1病史采集，填写详细的遗传咨询病历，建立家庭和家系档案，并妥善保存；○2检查并作出诊断：对患者进行必要的体检和有针对性的实验室检查作出诊断，在判定是否为遗传病时，要排除一些干扰因素以明确诊断；○3遗传方式分析和再发风险评估：由于有些疾病是致残、致愚甚至致死的，对有生育要求的夫妇需要进行再发风险估计；○4与咨询者交流和商讨对策：包括劝阻结婚、避孕、绝育、人工流产、人工授精、胚胎植入前遗传学诊断和产前诊断、积极改善症状等，由咨询医师提供可行的备选及进一步举措，由咨询者自主选择咨询医师给出的方案；○5随访和扩大为了观察遗传咨询的效果和总结经验教训，有时需要对咨询者进行随访，如果从全社会或本地区降低遗传病发病率的目标出发，咨询医生还应主动追溯家属及其他成员是否患有该病，特别是查明家属中的携带者，这样可以扩大预防效果。

??遗传性心血管发生风险估计

??染色体病再发风险估计：染色体病一般为散发，其畸变主要发生在亲代生殖细胞的形成过程中，因此再发风险率就是经验危险率或者称为群体发病率。临床上很少见到一个家庭中同时出现2个或2个以上染色体病患者。

??2.1.2单基因病再发风险估计：单基因病再发风险可以根据家系咨询提供的信息，结合孟德尔遗传规律、贝叶斯分析等遗传学手段加以估计。

??2.1.3常见遗传性心血管疾病发生风险估计：临床上个新生儿中就会有一个先天性心脏病。尽管90％以上的病例没有明显的家族遗传性，但很多先天性心脏病与遗传因素有关，例如先天性心脏病和特定的基因和染色体区域有关，尤其是22号染色体长臂。为了预防遗传性心血管病的发生，生殖指导和生殖遗传阻断显得尤为重要。除了上述的遗传方式明确的心血管疾病，还有一些原因可能导致遗传性心血管疾病的发生。在已经发现的环境因素中，风疹病毒、母亲糖尿病、母亲高龄、同卵双胞胎等。40岁以上的高龄产妇生育患儿的风险约是普通人群的2倍。

表12先天性心脏病总体风险

　　先天性心脏病单个病例的同胞遗传风险

　　基于有限数据的初步结论

??资料来源：NoraJJ,BergK,NoraAH(),CardiovascularDiseases:Genetics,EpidemiologyandPrevention,OxfordUniversityPress,Oxford

2.2遗传筛查

??遗传筛查（GeneticScreening）是研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查。分为携带者筛查、胚胎植入前遗传学筛查、出生前筛查、新生儿筛查四个方面。

??携带者筛查（CarrierScreening）是指对表型正常但带有可传递给后代的致病遗传物质的携带者进行筛查。当某种遗传病在某一群体中有高发病率或家族中有遗传病发生时，为了预防该病的再次发生，在这一家族或群体中进行筛查，筛出携带者后进行生育指导。携带者筛查对于遗传病的预防有积极意义：人群中许多隐性遗传病的发病率较低，但杂合子的比例却非常高，如果遇到两个携带者婚配，及时检出携带者并对他们进行婚育指导意义很大；显性遗传病若能及时检出，也可以进行优生指导；染色体平衡易位携带者可能有较大比例出生死胎或染色体异常。携带者筛查应遵循以下原则：○1携带者筛查项目应当告知每一位孕妇；○2携带者筛查和遗传咨询的最佳时间是孕前；○3具有家族史或特定人群，夫妻存在血缘关系等应当接受筛查；○4一方被诊断为致病基因携带者，则其配偶应当接受筛查和咨询，其亲属应被告知相应风险；○5收集夫妇双方的家系信息有助于筛查工作和更好的开展遗传咨询；○6一生只需接受一次针对同一疾病的筛查；○7产前携带者筛查和新生儿疾病筛查不能相互替代；○8患者提出针对特定疾病的筛查，在充分告知风险、利益和局限后予以检测；○9选择筛查方法时充分考虑患者和社会医疗系统的支出。

??胚胎植入前遗传学筛查（PGS）是诊断植入母体的胚胎有无遗传疾病的过程。基于单细胞扩增和二代测序技术，目前已经可以对大部分染色体结构和数目异常，以及所有明确致病基因的遗传病进行诊断。在遗传性心血管病中，所有致病基因明确的心血管疾病都可以采用这一方法进行筛查。但PGS有一定的误诊率和检测失败率。但由于检测的胚胎在得到结果时仍未植入母体，在患者可以选择遗传学正常的胚胎进行移植，从而避免妊娠遗传性心血管疾病的胎儿造成的引产。

??出生前筛查是指诊断胎儿有无遗传性疾病的过程。对于遗传性心血管病超声是首要的诊断之一。另外对于能反应在羊水生化指标变化的特定遗传代谢病也可以在出生前得到筛查。

??新生儿筛查（NeonatalScreening）的意义在于有一些遗传疾病已有有效疗法，若在新生儿阶段能明确该种疾病的诊断，在患儿出现不可逆性损伤前得到治疗则可以防止临床症状的出现。新生儿筛查主要集中于遗传代谢病的筛查。80％以上遗传代谢病可造成神经系统损害，可导致包括脑瘫、智力低下等在内的一系列严重并发症，甚至引起昏迷或死亡。70％以上遗传代谢病还可导致肝脏肿大或肝功能不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、皮肤异常、耳聋等症状。在新生儿出生24小时后至第28天内施行“新生儿遗传代谢病筛查”，即可及时发现遗传代谢病，患儿在未出现典型临床症状之前进行干预与治疗。新生儿筛查具有：极高的准确率；充裕的采样时间；简单的采样办法等优点。一旦明确诊断，应立即采用饮食控制或相应的治疗措施。

??筛查的方法

??对于已经明确致病基因的遗传性心血管病可以采用先证者相同的检测方法，核型分析、Sanger测序等。对于致病基因不明的可以采用重点基因筛查、全外显子水平筛查甚至全基因组水平筛查。重点基因筛查主要基于对目前已知明确致病基因检测Panel，优点在于检测速度快、花费较低，一般作为首选；缺点在于只能检测Panel中包含的基因。全外显子水平筛查指采用外显子捕获配合二代测序的方法检测全部外显子的序列，筛查可疑致病突变，优点在于覆盖广泛；缺点在于费用昂贵，且精度高，会找出一些尚无报道的突变，对于判断这部分突变是否是致病因素上带来难度，需要遗传咨询师持续跟进国内外相关研究进展。全基因组水平筛查应用较少，一方面价格昂贵，另一方面全基因组水平的检测包含了太多非编码区，目前我们对于这部分区域的研究尚不清楚，即使检测出突变也很难判断是否是发病的原因。但是随着人们对基因组的研究不断深入，这些非编码区域的功能不断被揭示。在未来，非编码区对编码区的调控作用会成为人们也就的热点，也会解释一些遗传性疾病的病因。

2.3遗传诊断

??遗传病的诊断是一项复杂的工作，需要各个学科的密切配合。遗传病的诊断包括常规诊断和特殊诊断。常规诊断指与一般疾病的诊断方法相同，特殊诊断往往是遗传病确诊的关键。遗传病的临床诊断主要包括临症诊断（symptomatic）、症状前诊断（presymptomaticdiagnosis）和出生前诊断（prenataldiagnosis）。临症诊断是指根据已出现症状的患者的各种临床表现进行分析，并进行疾病的诊断和遗传方式的判断。症状前诊断是指某些显性遗传病的杂合子往往发病年龄延迟，目前这类疾病在症状出现前要明确诊断就只能采用DNA检查的方法。出生前诊断是预防遗传病患儿出生的有效手段，随着技术的发展，又分为胚胎植入前遗传学诊断和产前诊断。

??2.3.1临症诊断和症状前诊断

??遗传病大多具有先天性、家族性、罕见性、终生性四大特征。临症诊断是指根据已出现症状的患者的各种临床表现进行分析，并进行疾病的诊断和遗传方式的判断。临床医师在诊疗过程中若怀疑某些心血管疾病具有遗传病的特征，应及时进行遗传病的临症诊断。症状前诊断主要应用于发病年龄延迟的常染色体显性遗传病杂合子，例如Huntington舞蹈病，好发年龄在40岁左右，此时的杂合子个体往往已经生育，他们将有1/2的机会将致病基因传递给子代造成子代得病。如果能在杂合子生育之前就做出诊断，就能有效避免影响子代。

??2.3.2胚胎植入前遗传性诊断

??在体外受精第3日的卵裂球取1－2个细胞或第5－6日的囊胚取3－10个外滋养层细胞，进行遗传学DNA分析的方法。从中选择遗传学正常的胚胎用于移植，可以有效避免遗传病的发生，同时避免引产带来的痛苦。由于胚胎植入前遗传学诊断依赖于试管婴儿技术，价格昂贵，因此要准确把握适应症。建议进行胚胎植入前遗传学诊断的对象包括：○1夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的夫妇；○2遗传病基因携带者夫妇；○3夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的夫妇；○4夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的夫妇。以下情况可以选择进行胚胎植入前遗传学筛查：○1有不明原因的习惯性流产史的孕妇；○2近亲婚配的孕妇。

??DNA分析的方法

??染色体核型分析

??染色体核型分析是经典的在显微镜下观察染色体形态、判断染色体有无异常的细胞学分析方法。优点在于检测全面，可检测全部23对染色体数目异常，及几乎全部类型的结构异常；缺点在于分辨率有限，不能检测5Mb的异常，且耗时较长，对检测人员技术要求高。

??荧光原位杂交

??荧光原位杂交(Fluorescenceinsituhybridization，FISH)是一种应用非放射性荧光物质依靠核酸探针杂交原理在细胞核中或染色体上显示DNA存在与含量的方法。该技术可以检测分裂中期或间期染色体畸变信息，优点在于精确度高、灵敏度好、特异性强；缺点在于检测过程依赖细胞培养，且需要知道待测片段序列，一次只能检测一个或几个位点。

??多重连接探针扩增

??多重连接探针扩增技术(multiplexligation－dependentprobeamplification,MLPA)是指探针和靶序列DNA进行杂交，之后通过连接、PCR扩增，产物通过毛细管电泳分离及数据收集，分析软件对收集的数据进行分析最后得出结果。优点在于可以检测已知基因的大片段缺失和重复，不需要细胞培养；但仍需提前知道待测片段信息。

??微阵列芯片比较基因组杂交(arrayCGH)、SNP芯片和核映射SNP芯片

??芯片技术是通过将基因组DNA与芯片上的固有位点杂交，通过信号采集与数据分析检测染色体DNA拷贝数的变化。甚至可以根据SNP进行连锁分析，鉴定染色体异常的来源，以及进行动态突变的检测。优点在于检测全面、分辨率高、结果准确；缺点在于仅能检测芯片覆盖的位点。是目前采用比较广泛的胚胎植入前遗传学诊断的DNA分析技术。

??高通量测序技术

??高通量测序指一次性对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定的方法。需要专门的测序仪器，具体方法复杂。可以检测几乎所有类型的DNA异常，也可以发现新的致病基因。是未来将会采用比较广泛的胚胎植入前遗传学诊断的DNA分析技术。

??2.3.3产前诊断

??其中产前诊断是以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞以及绒毛膜进行遗传学分析。需要进行产前诊断的对象包括：○1夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的夫妇；○岁以上高龄孕妇；○3夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的夫妇；○4夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的夫妇；○5遗传病基因携带者夫妇；○6有不明原因的习惯性流产史的孕妇；○7羊水过多孕妇；○8夫妇一方有致畸因素接触史的孕妇；○9近亲婚配的孕妇。

??产前诊断的方法：

??1非侵袭性方法：○1B超：能检查胎儿基本外部形态和内部结构，可以通过某些细微改变提示染色体异常。如：中枢神经系统的神经管缺陷(NTD)，脑积水、小脑畸形等；唇、腭裂和颈部囊状淋巴管瘤；先天性心脏病；支气管、肺发育畸形；多囊肾、先天性巨结肠以及某些可以造成胎儿形态异常的染色体病如21三体综合征等。○2X线等：可以诊断无脑儿、脑积水、脊柱裂等骨骼畸形。诊断剂量的X线照射对胎儿并无不良影响。○3母体胎儿DNA分析：包括从母体血中获得的胎儿游离DNA以及胎儿脱落细胞两种。其原理是由于一小部分胎儿细胞会出现在母体血液中，而更多的是母体内胎儿游离DNA的存在。通过对这部分DNA的提取与检测可以判断一些胎儿染色体的核型异常。

??2侵袭性方法：○1羊膜穿刺法(amniocentesis)：是指在B超监视下用消毒注射器取胎儿羊水的方法。可以用于诊断染色体病、遗传代谢病、神经管缺陷和其它致病基因明确的遗传病等，在妊娠16－20周进行。相关并发症有流产、羊水渗漏、宫内感染、脐带胎盘损伤等。○2绒毛膜取样法(chorionicvillussampling，CVS)：在妊娠7－9周进行；在B超监视下用特制的取样管吸取绒毛，获得的绒毛可以行胎儿DNA分析、生化检查等。并发症有流产、出血、感染、损伤肠管等。○3经皮脐静脉穿刺取血术是在B型超声引导下经孕妇腹壁穿刺抽取胎儿脐静脉血的方法。此方法能安全有效的获得纯胎儿血标本用于产前诊断。在妊娠18周后进行。胎儿血可用于各种生化检查，诊断先天性代谢病；胎儿血中的有核细胞可进行染色体分析；提取细胞中DNA可用于基因诊断。并发症有胎儿一过性心动过缓、死胎或流产、宫内感染、胎血进入母体循环、胎盘脐带渗血等。○4胎儿镜检查(festoscopy)：在妊娠18－20周进行诊断，可以直观观察胎儿外形、性别、有无畸形等，也可同时抽取羊水或胎血做各种检查，还可以进行宫内治疗。但由于操作困难、容易引起多种并发症、目前应用并不广泛。母胎血型不合者应谨慎选择胎儿镜检查。

??需要注意的是，在诊断心血管系统的遗传病时，不可忽视的是某些遗传病，如囊性纤维化，包含多个器官的病变。诊断时要根据全身情况综合判断。

??生殖遗传阻断

??遗传病的阻断可以在两个阶段进行：在胚胎植入前的阻断和产前阻断。

??胚胎植入前的阻断采用胚胎植入前遗传学检测（PGT），在体外受精第3日的卵裂球取1-2个细胞或第5－6日的囊胚取3－10个外滋养层细胞，进行遗传学分析。从中选择遗传学正常的胚胎用于移植，得到健康下一代。在遗传病阻断方面，具有独特的优势。也有专家将胚胎植入前遗传学检测(PGT)分为PGT-A(PGTforAneuploidies，非整倍性)、PGT-M(PGTforMonogenic/Singlegenedefects,单基因病)、PGT－SR(PGTforChromosomalStructuralRearrangement，结构变异），是针对不同的染色体疾病选择不同的检测方法。随着技术的发展，目前主流的检测方法包括SNP芯片技术、Karyomapping(核型定位)技术以及二代测序（NGS）技术。其中SNP芯片技术可以利用存在于人类DNA序列中的单核苷酸多态性(SNP)来检测胚胎的非整倍体、微缺失、微重复等结构异常和拷贝数变化。Karyomapping技术可以对比胚胎与父母和近亲的DNA样本，通过绘制家系遗传树状图来筛查遗传疾病基因。在携带缺陷基因的染色体上寻找独特的遗传标记，并利用这些标记确定基因所在的染色体片段是遗传自父亲还是母亲。从而确定该胚胎是遗传了正常基因还是突变基因。近年来，随着测序技术的发展和测序成本的降低，新一代测序技术(NextGenerationSequencingNGS)逐步运用于PGT。其中全基因组扩增技术可以将单个细胞6-7pg的DNA在没有序列倾向性的前提下扩增到g级以达到后续实验的要求。目前NGS技术在PGT中应用的成本更低，可以检测到SNP芯片可检测的任何突变，并且在特定微小片段易位携带（两条染色体易位片段均位于近着丝粒区、近端粒区，且小于10Mb）和染色体微小拷贝数异常携带者方面优于SNP技术。NGS可以同时对染色体非整倍体以及致病基因明确的临床常见孟德尔遗传病和HLA抗原分型进行更全面的分析和诊断。而且NGS可以通过增加测序深度来分析染色体更为微小的缺失和重复，不同种类的NGS技术还可以同时对转录组和表观遗传学进行分析。但由于NGS不能对拷贝数没有改变的结构异常做出判断，对于着丝粒和端粒区域的异常也不能准确判断。因此选择合适的检测技术用于PGT显得尤为重要，越来越多的遗传性心血管病患者或携带者也必将从这些不断发展的技术中受益。

??产前阻断指运用上述产前诊断的方法在出生前对胚胎或胎儿的发育状态、是否患有疾病等方面进行检测诊断。从而掌握先机，对可治性疾病，选择适当时机进行宫内治疗；对于不可治疗性疾病，能够做到知情选择。

??对于遗传性心血管疾病生殖遗传阻断需要两种方法相结合。对于致病基因明确的符合建议进行胚胎植入前遗传学诊断的遗传性心血管疾病患者或携带者夫妇，在经济条件允许的情况下，尽量选用胚胎植入前遗传性阻断，以降低母亲的痛苦，以及反复流产或引产对身体的损伤。对于遗传物质导致的遗传性心血管疾病，但无明确可预知的染色体异常或致病基因的疾病，首选产前阻断的方式。妊娠后及时行相关遗传筛查、代谢分析以及B超监测，从而避免患有遗传性心血管病的患儿出生。

作者：赵晓燕　徐家伟

作者简介

　　医学博士，主任医师，副教授，医院郑东院区心内科CCU主任，遗传性心血管病研究室主任。

　　中国控制吸烟协会心血管疾病防治控烟专业委员会委员兼副秘书长，中国医师协会心力衰竭专业委员会委员，中国医师协会心血管内科医师分会青年医师工作委员会委员。

　　擅长心脏重症、顽固性心力衰竭、遗传性心血管病诊治及遗传阻断。

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