内外兼修,打赢患肢保卫战

牛年大吉，新年新开端。春的气息渐浓，天暖花开，蕴育朝气蓬勃，蓄力待发。新的一年，继续与病友同行，解疑释虑，难是思维淬炼，危是责任担当，意料中的总结，意料外的收获，都是极其珍贵的积累。新年，医院风湿免疫科姜林娣主任领衔团队竭诚分享精彩病例，共勉共进。

内外兼修，打赢患肢保卫战

病史回顾

基本信息：患者，男，37岁。

病史特点：

1.主诉：左下肢跛行1年，加重伴足趾溃疡、坏疽半年。

2.查体：左下肢第二、三足趾可见皮肤发黑，伴溃疡，局部可见淡黄色浑浊液体渗出。右侧足背动脉搏动-，右侧胫后动脉搏动-，左侧足背动脉搏动-，左侧胫后动脉搏动-。双下肢对称性暗褐色鱼鳞状斑片，皮肤干燥明显。

3.个人史：吸烟20余年，平均20支/日，否认传染病史，否认毒物接触史。

4.既往史:否认传染病史，否认高血压、糖尿病、心脏病史。

5.家族史：无特殊。

6.实验室检查：

血常规：红细胞计数:3.46X10^12/L；血红蛋白:g/L；血小板计数:X10^9/L；白细胞计数:9.97X10^9/L；中性粒细胞百分比:62.8%；嗜酸性粒细胞百分比:0.3%；

尿常规、粪常规：正常；

肝肾功能、血糖、血脂：正常；

电解质：钠:mmol/L；钾:2.6mmol/L；氯:82mmol/L；

24小时尿电解质：24小时尿液总量:2.25L/24h；24小时尿钠:mmol/24h；24小时尿钾:.3mmol/24h；24小时尿氯:mmol/24h；

外周血肾素活性、血管紧张素、醛固酮、儿茶酚胺均正常；

肿瘤标志物：无异常；

铁代谢：血清铁:6.8umol/L；不饱和铁结合力:58umol/L；总铁结合力:65umol/L；转铁蛋白饱和度:10%；铁蛋白:13.3ng/mL；

炎症指标：红细胞沉降率:50mm/H；高敏感C反应蛋白:4.6mg/L；

补体C3:1.11g/L；补体C4:0.07g/L；IgG、IgA、IgM、IgE均正常；

细胞因子：肿瘤坏死因子:18.3pg/mL（8.1）；白介素2受体:U/mL(-)；白介素6:7.5pg/mL(3.4)；白介素8:36pg/mL(62)；

自身抗体：抗核抗体:颗粒1:；抗SS-A抗体:(+)阳性；类风湿因子:IU/m；抗dsDNA抗体、ANCA均阴性；

Coombs试验阴性；

抗磷脂抗体谱：人β2糖蛋白第一结构域（hrβ-GPIDI）ELISA法＞.00ng/ml，人波型蛋白抗体＞ng/ml，人抗膜联蛋白A2＞ng/ml；

狼疮抗凝物比值1.2(1.2)；

凝血功能及D二聚体：正常；

结核T-SPOT：A抗原:81；B抗原:90

乙肝标志物：乙肝病毒表面抗原:(+)COI；乙肝病毒e抗体:(+)0.COI；乙肝病毒核心抗体:(+)0.COI；

乙肝病毒DNA:1.37×10^4；

下肢皮肤破损处脓液涂片抗酸染色：阴性；

免疫固定电泳:阳性；免固备注1:IgG-λM带；尿本周氏蛋白阴性；血KAPPA及LAMBDA轻链:正常；

骨穿：骨髓增生活跃，髓象中粒、红、巨三系均增生活跃，粒系以成熟阶段为主，形态未见明显异常。片中偶见幼淋细胞。外周血偶见幼粒细胞。血小板散在、小簇多见；

骨髓活检：造血组织三系细胞均可见到，巨核系细胞约占骨髓有核细胞3%，细胞轻度增生，形态、分布未见异常；有核红细胞约占骨髓有核细胞30%，细胞轻度增生，形态、分布未见异常；粒系细胞约占骨髓有核细胞50%，细胞轻度增生，形态、分布未见异常，淋巴细胞、浆细胞数目不增多；

骨髓BCR-ABL融合基因、CALR基因、JAK2EXON12基因、JAK2VF基因、MPLWL/K基因均未检测到突变；

骨髓染色体核型正常；

骨髓流式初筛未见明显异常。

7.辅助检查：

下肢动脉CTA：左侧腘动脉管腔内对比剂未见显示，近端局部狭窄几近闭塞，远段显示尚可；右侧腘动脉局部管腔重度狭窄，相应层面肌间隙内见迂曲血管丛影，远段分支血管显示尚可；

肾上腺CT：左侧肾上腺小结节；

肺部CT：两肺散在微小结节，多为炎性增殖灶；

心超：静息状态下超声心动图未见异常；

双下肢深静脉B超：血流通畅；

腹部及甲状腺B超：肝胆胰肾输尿管膀胱未见占位；甲状腺未见占位。

图1.治疗前双足

图2.下肢动脉CTA

病例分析

要点回顾

诊断：

1.血栓闭塞性脉管炎

2.未分化结缔组织病

3.抗磷脂综合征？

4.结核感染

5.慢性乙肝病毒感染

6.反应性血小板增多症

7.M蛋白血症

8.缺铁性贫血

9.电解质紊乱

诊断与鉴别诊断：

1.血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitisobliterans，TAO）

患者为青年男性，长期大量吸烟，出现进行性加重的下肢缺血症状，有间歇性跛行、静息痛、足趾缺血性溃疡及坏疽，查体可见足背动脉及胫后动脉搏动消失，CTA提示双侧腘动脉近闭塞。无糖尿病、高脂血症等动脉粥样硬化风险因素，TAO诊断成立。

2.未分化结缔组织病

患者抗核抗体、抗SSA抗体、类风湿因子阳性，伴补体C4降低、贫血、狼疮抗凝物阳性、标准外抗磷脂抗体阳性，既往因皮肤干燥曾诊断为“鱼鳞病”，进一步请眼科完善干眼症评估，Schirmer试验阳性，角膜染色为阴性，查体可见双下肢皮肤干燥。但患者并没有皮疹、口干眼干、关节痛、龋齿、腮腺肿大等相关临床表现，唇腺活检未见灶性淋巴细胞浸润，免疫球蛋白水平正常，Coombs试验阴性。患者有系统性红斑狼疮及干燥综合征倾向，但尚不满足分类标准，最终诊断为未分化结缔组织病，后续需密切随访。

3.抗磷脂综合征？

患者有下肢血管闭塞，标准外抗磷脂抗体阳性，狼疮抗凝物阳性，从CTA来看，右侧股深动脉有鼠尾样改变，其余均是截断病变，需考虑抗磷脂综合征可能。抗磷脂综合征分为原发和继发，继发因素中，HIV感染、结核病、自身免疫性疾病、血栓闭塞性脉管炎等均可导致抗磷脂抗体阳性。

4.结核感染

患者结核T-SPOT强阳性，病程中有体重下降，CT示两肺散在微小结节，多为炎性增殖灶。但患者无发热、咳嗽、盗汗、胸痛等临床表现，进一步行下肢皮肤破损处脓液涂片找抗酸杆菌为阴性，结核病诊断依据不足。结核感染相关性血管炎主要引起主动脉瘤，下肢硬红斑和Poncet综合征，动脉闭塞非其典型表现。

5.结节性多动脉炎？

患者乙肝病毒表面抗原、e抗体、核心抗体阳性，乙肝病毒DNA:1.37×10^4，提示乙肝病毒感染，乙肝病毒感染可引起主要累及中等大小动脉的结节性多动脉炎，可出现肢体肌性动脉闭塞表现，伴血沉及CRP升高，该患者需要考虑。但患者无腹痛、胸痛、睾丸痛、高血压，CTA未显示全身其他部位血管异常，目前结节性多动脉炎尚不能诊断。

6.血液系统疾病

患者血常规提示轻度贫血及血小板增多，肝功能检查时发现可疑M蛋白。为排查血液系统疾病，完善骨髓涂片示粒、红、巨三系均增生活跃，粒系以成熟阶段为主，形态未见明显异常。片中偶见幼淋细胞。外周血偶见幼粒细胞。血小板散在、小簇多见；骨髓活检可见巨核系、有核红细胞及粒系细胞轻度增生，形态、分布未见异常；淋巴细胞、浆细胞数目不增多；流式初筛、染色体、JAK2基因、MPL基因、CALR基因、BCR-ABL基因未见明显异常。Coombs试验阴性，铁代谢提示缺铁性贫血。免疫固定电泳:阳性；免固备注:IgG-λM带；尿本周氏蛋白阴性；血KAPPA及LAMBDA轻链:正常。尽管患者目前血液系统肿瘤诊断依据不足，但仍需密切随访。

7.电解质紊乱

患者入院时存在低钾低钠血症，而抗SSA抗体阳性，临床需要排查干燥综合征远端肾小管酸中毒，但因患者24h尿钾、氯基本正常，同时存在低血氯，继发肾小管酸中毒导致低钾可排除。经短期补钾电解质恢复正常。CT虽提示肾上腺结节，但最终激素水平检查提示为无功能结节。患者因肢体疼痛，寝食难安，电解质紊乱可能与纳差相关。

治疗：

1月后患者行左下肢自体干细胞移植，并予口服羟氯喹mgbid调节免疫，恩替卡韦0.5mgqd抗乙肝病毒，拜阿司匹林0.1gqd+西洛他唑0.1gbid+盐酸沙格雷酯0.1gtid+贝前列素纳40ugtid抗血小板及扩血管，同时嘱患者严格戒烟、注意患肢保暖。

转归：

治疗1月后，复查血沉、CRP、IL-6均降至正常。3月后，患者足趾坏疽皮损逐渐结痂脱落，足趾间溃疡及渗出基本消失，足趾静息痛缓解，左下肢无痛步行m改善至0m。皮肤营养状态明显好转，肤色较前红润，皮肤脱屑改善。

图3.治疗前后对比

专家点评

专家简介

董智慧中共党员，医学博士，主任医师，博导，上海市优秀学术带头人，上海市卫生计生系统优秀学科带头人。现任：医院血管外科副主任，党支部书记，医院血管与创面中心主任；“中华医学会医学工程分会干细胞工程专业委员会”委员，“上海市医学会血管外科分会”委员兼秘书，“上海市医师协会血管外科医师分会“委员兼秘书、“上海普外临床质控中心血管外科专家组”委员兼秘书，“中华医学会上海分会”、“美国血管外科学会”、“国际血管腔内专家协会”会员；《JournalofEndovacularTherapy》和《中华细胞与干细胞杂志》编委，《中华实验外科》、《中华血管外科杂志》和《临床误诊误治杂志》通讯编委。以通讯／第一作者在美国心脏协会官方杂志CIRCULATION、美国血管外科学会官方杂志JVascSurg等国际权威期刊发表SCI论文34篇，国内核心期刊发表论文39篇。副主编／主译专著3部。曾获教育部科技进步二等奖、上海市科技进步二等奖，华夏医学科技一等奖、中华医学科技二等奖、上海医学科技一、二等奖和明治生命科学优秀奖。授权专利3项。主持国家级和省部级课题各6项。获得5项上海市、1项美国血管外科学会、1项复旦大学和2医院人才基金。近5年作为导师培养硕士研究生6名，博士3名；作为导师组成员培养博士10名，硕士4名。

专家点评

这个病例中我们看到了一例血栓闭塞性脉管炎导致的重度肢体缺血患者，通过风湿免疫科医生准确的诊断及鉴别诊断，最终寻找到患者真正的病因。在明确诊断之后，基于与我科在血管炎性疾病的联合诊治方面的长期合作经验，风湿科医生推荐病人在内科治疗的基础上接受了自体干细胞移植治疗，并最终成功保住肢体。

在所有重度肢体缺血患者当中，有相当一部分病人因远端流出道不佳等因素，在接受常规血运重建疗法后6月截肢率仍高达40%，临床上将这种病人称为难治性重度肢体缺血，而炎性重度肢体缺血（Angiitis-inducedcriticallimbischemia,AICLI）就是其中重要的组成部分。因此，对于该类患者，若无法得到有效的血运重建治疗，则往往难以避免截肢这一结局。同本例一样，多数炎性重度肢体缺血患者年龄较轻，若截肢则给患者个人与家庭乃至社会，带来灾难性的打击和沉重的负担。

自9年以来，我科室采用自体干细胞移植治疗炎性重度肢体缺血患者近余人，5年无截肢生存率高达94.4%，长期随访过程中未发现严重不良反应，且绝大部分患者的疗效能够得到长期保持，显示出良好的安全性、有效性和持久性。对于该类患者，需要我科与风湿免疫科、血液科、麻醉科、放射科等科室在疾病的诊断及治疗方面进行深入和密切的合作，在内科治疗的基础上，配合以干细胞治疗，最终达到保肢的目的。

希望自体干细胞移植这一疗法，能够在全国乃至世界范围内得到推广，给更多的患者带来福音。

作者简介

作者：

张卓君医院风湿免疫科主治医师，博士在读。主持上海市卫计委课题、徐汇区科协科普项目、医院青年基金课题。以第一作者发表核心期刊或SCI论文7篇。

作者补充文献回顾

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitisobliterans，TAO）是一种病因不明的，主要累及中小动、静脉的非动脉硬化性血管炎性疾病，其特点为在血管腔内形成炎性血栓，导致血管管腔节段性狭窄，甚至闭塞，症状多表现为患肢缺血、发凉、疼痛、跛行、足背动脉搏动减弱或消失，严重者出现肢端缺血性溃疡，甚至坏疽。本病既往多见于有吸烟史的男性青壮年，以下肢受累多见。近年来，烟草危害宣传和控烟行动的有效实施使吸烟人群减少，TAO起病年龄延后，上肢受累较前增加。

年，德国病理学家Friedlander首先描述了这种疾病，并将其归为动脉炎，这是对TAO的最早期认识。年奥地利内科医生Winiwarter报告了1例男性截肢患者的动静脉有炎性闭塞性病变，提出这种疾病是“动静脉内膜炎”。直至年，美国外科医生LeoBuerger教授发表了一份详细的报告，报道了11例尸检患者的血管病理，并创造性提出血栓闭塞性脉管炎这个术语描述该疾病，因此又称为伯格氏病（Buergersdisease）。

TAO缺乏特异诊断试验和血清学阳性标记物，目前缺少统一的诊断标准，主要诊断依据为临床表现及血管影像学检查。临床上多沿用传统Shionoya或Olin诊断标准。TAO是一种临床诊断，做出该诊断的前提是排除其他可能的诊断，包括血栓栓塞类疾病、创伤和局部病变、结缔组织病引起的闭塞性血管炎或动脉粥样硬化等。

文献报道诱发本病的因素较多，常见的有吸烟、感染、免疫炎症介导、遗传等。该患者有吸烟史，同时合并存在ANA阳性、标准外抗磷脂抗体阳性和血小板增多，这些因素均会加重内皮损害、血管壁炎症和血栓形成的风险。

该患者有腘动脉闭塞，导致下肢静息痛、溃疡和坏疽，属于重度肢体缺血（criticallimbischemia,CLI）。CLI可严重威胁患者肢体，甚至危及生命。血管腔内治疗及开放手术是主流的血运重建疗法，但TAO、结缔组织病等导致的炎性重度肢体缺血（Angiitis-inducedcriticallimbischemia,AICLI）常规血运重建疗法疗效差，大部分患者流出道条件差、闭塞血管过长或病变节段较多无法行搭桥及血管腔内治疗，即使成功施行手术，术后再狭窄再闭塞发生率高。自体干细胞移植为这些患者提供了新的治疗方法，2年8月Lancet全球首次报道骨髓和外周血单个核细胞移植治疗CLI的前瞻性随机对照研究，取得缓解静息痛，促进溃疡愈合，挽救肢体的满意效果。近20年来干细胞移植疗法的安全性和有效性得到了广泛验证。该患者我们选择在内科治疗基础上，联合干细胞移植，促进局部血管新生，缓解患者肢体缺血症状，成功避免截肢。

参考文献

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