头条儿童系统性硬化症
本文作者为首都医科医院风湿免疫科邓江红、李彩凤、韩彤昕、王江、邝伟英和周怡芳，本文已经发表在《儿科学大查房》年第一期。
儿童系统性硬化症（SSc）是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织病，病因不明，除皮肤受累外，还可累及其他器官，包括心、肺、肾脏和消化道等器官等。疾病早期最常发生血管损伤，临床上表现为雷诺现象（RP）。诊断主要依据国际风湿病学会关于儿童SSc的诊断标准，符合掌指关节近端皮肤硬化的主要诊断标准，及2项以上其他系统受累的次要标准即可诊断。目前尚无治疗SSc的特效药，其治疗可分为两部分，一般支持治疗以及直接治疗潜在疾病和合并症。对于SSc患儿，应注意病情监测，肺功能测试、肺部X线摄影检查及高分辨率计算机体层摄影（HRCT）有助于发现间质性肺病，通过心电图检查密切监测心功能，此外还应监测有无肾功能异常。尽管该病发病率低，但是属于最严重的风湿性疾病，病死率高，因此早诊断、早治疗对于预后尤为重要。
1.病例介绍
患儿女，12岁，主因“手足、颜面部硬性水肿6个月”入院。患儿于6个月前无意中发现手足呈硬性肿胀，发凉，遇冷后皮肤颜色变白、发绀，并有麻木感，保暖后可逐渐好转，并发现面部皮肤较硬，有肿胀，无皮疹、发热、口腔溃疡、脱发等表现，医院，考虑末梢循环差，给予中药治疗，症状无好转。2个月前出现手指关节活动受限，甲缘皮肤出现溃疡，自觉腰部皮肤较硬，并且摄入干硬食物有难以下咽的感觉。发病以来，患儿无发热、无咳嗽、喘息，无胸痛、胸闷，无恶心、呕吐及腹泻，无尿频、尿急、尿痛及尿色异常，无头痛、头晕及视物不清，无消瘦、乏力及盗汗等不适，为求进一步诊治前来我院。
个人史及家族史无特殊。既往体健，每年夏季腹部及背部均出现红色斑丘疹，予止痒药物外涂后好转，但遗留有色素沉着。
入院查体：体温36.6℃，呼吸22次/min，脉搏次/min，血压/80mmHg（1mmHg=0.kPa）。患儿神志清楚，精神反应可，面部硬性水肿，腹部及背部散在直径0.5~1.0cm的色素沉着。腹部及双侧腰部可见片状褐黑色皮肤，质地较硬，弹性消失，面积约5cm×8cm。双手足硬性水肿，手指呈腊肠样改变，双侧足跟部可见冻疮样改变，双手足皮肤稍发绀。甲床毛细血管扩张，部分甲缘周围可见皮肤坏死样改变。心肺腹及神经系统查体未见明显异常。双手掌指关节及指间关节屈曲受限。
辅助检查：血常规：白细胞7.13×/L，红细胞4.20×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞比例64.0%，淋巴细胞25.4%，单核细胞5.9%。C反应蛋白2.51mg/L，红细胞沉降率（ESR）10mm/h。血生化检查示：支原体抗体、抗链球菌溶血素O均呈阴性；C31.10g/L，C40.21g/L；类风湿因子免疫球蛋白M（RF-IgM）39.9IU/mL；抗核抗体（ANA）呈阳性，滴度1：，双链DNA（dsDNA）呈阴性，抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱检测结果提示抗拓扑异构酶（Scl-70）呈阳性。
2.诊疗经过
入院后，根据患儿为青春期女童，以皮肤改变为主要表现，病史6个月，有雷诺现象（raynaudphenomenon，RP）表现，查体见患儿甲缘皮肤改变明显，双侧足跟部可见冻疮样改变，抗核抗体高滴度阳性，需警惕系统性红斑狼疮。但患儿无典型皮疹，无口腔溃疡、脱发等表现，入院后完善检查，无多系统受累表现，dsDNA呈阴性，故不支持系统性红斑狼疮的诊断。
患儿有关节症状，类风湿因子呈阳性，需注意幼年特发性关节炎，但关节无明显肿胀，除手指关节有硬肿外，其他关节无明显肿胀及活动受限。入院后完善关节X线摄影检查，未见明显异常，故诊断为幼年特发性关节炎的依据不足。患儿为学龄期女童，以皮肤改变为主要表现，病史6个月，病初入院时有明显RP，存在双手及颜面部皮肤硬性肿胀，入院查体见患儿甲床毛细血管扩张，部分甲缘周围可见皮肤坏死样改变，双侧足跟部可见冻疮样改变，提示小血管炎性改变明显；抗核抗体高滴度阳性，且ENA抗体谱检测提示Scl-70呈阳性，需怀疑系统性硬化症。
入院后进一步完善上消化道造影检查，提示食管下段僵直，蠕动变慢；胸部计算机体层摄影（CT）提示肺支气管血管束增多，左下肺背段可见少许索条影及淡薄磨玻璃影，进一步完善腰部皮肤活检，提示送检皮肤真皮胶原纤维增粗、硬化，与表皮平行并列。免疫荧光检查示：免疫球蛋白A（IgA）、IgG、IgM、C3、C4、纤维蛋白原、C1q均呈阴性，符合硬皮病的特征，故系统性硬化症（SSc）诊断成立。
明确诊断后，给予小剂量激素口服，抑制免疫反应，应用白芍总甙调节免疫，给予复方丹参片、维生素E、双嘧达莫片、硝苯地平片改善局部微循环，口服氨甲蝶呤抑制免疫。定期复查相关指标，经上述治疗半年，患儿皮肤硬肿症状逐渐好转，病情平稳。
3.病例分析
3.1系统性硬化症概述
SSc又称硬皮症，是儿童期较为少见的结缔组织病，原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，除皮肤受累外，也可影响内脏（心、肺和消化道等器官），是结缔组织病中病死率较高的一种疾病。约10%的系统性硬化症发生于儿童期。儿童SSc发病率约为1/00[1]。本病女性多见，在儿童中，女性发病率约为男性的4倍[2]。
根据SSc的临床表现不同，又可以分为5种类型[3]，弥漫性硬皮病（diffusescleroderma，dcSSc）、局限性硬皮病（limitedscleroderma，lcSSc）、无皮肤硬化的硬皮病（sinescleroderma）、重叠综合征（overlapsyndrome）以及未分化结缔组织病（undifferentiatedconnectivetissuedisease），各亚型的特点见表1。结合本例患儿的临床表现，诊断为弥漫性硬皮病。
3.2病因和发病机制
SSc的病因至今仍不清楚，但对该方面的研究已取得很大进展。目前认为与本病发病可能相关的因素包括以下几个方面。
3.2.1环境因素
目前已明确某些化学物品和药物可以引起硬皮病样皮肤改变，另外，SSc发病率在与煤矿、金矿、硅石尘埃接触的人群中较高。目前已知与SSc相关的环境危险因素包括二氧化硅、氯乙烯、焊接蒸汽、环氧树脂、石油溶剂、芳香族化合物及其他各种化学试剂[4]。另外，一些病毒可能与SSc的发病有关。某些病毒蛋白可能通过分子模拟途径在易感宿主内引发特异性自身抗体反应。
3.2.2遗传因素
目前家族史是被确定的最重要危险因素，SSc患者一级亲属的发病风险高于正常人群。一项对美国个家庭（包含11个复发SSc家庭）进行的研究显示，家族中，一级亲属的相对危险度为13，复发率为1.6%（正常人群为0.%）；同胞关系的相对危险度是15[5]。
此外，种族因素影响SSc及其他自身免疫性疾病发生和临床表现的观点呈明显增加趋势，有研究证实，非裔美国女性每年的SSc总发病率约为22.5‰，而在高加索地区，女性的发病率约为12.8‰，并且非裔美国人发病后的临床症状似乎更为严重，发病年龄小，生存率低。在奥克拉荷马洲，北美印第安巢克图族的SSc发病率最高，并且有明显相近的临床表现，大多数患者的皮肤广泛受累，伴有肺纤维化，并且体内可检测出抗磷脂抗体[6]。
研究表明，人类白细胞抗原（HLA）与SSc发病具有相关性。美国和欧洲高加索人SSc发病与HLA-DR5亚型的DR3相关，而日本人SSc发病与HLA-DR2的DRB1*及1、DQA1*相关。此外，特异性HLA基因与自身抗体间存在更强的相关性[7]。
3.2.3基因因素
许多基因多态性和候选基因改变与SSc发病相关。候选基因是根据疾病病理、生理过程所表现出来的迹象和假说而确定的，目的在于寻找患者（或患者子代）与正常人群候选基因中的基因型和多态性等位基因的差异。SSc候选基因根据疾病临床表现的3个方面可分为纤维化、免疫反应和血管病变3组。研究表明，原纤维蛋白-1（fibrillin-1，FBN-1）[8,9]、骨连接素（SPARC）[10,11]及白细胞介素-lα（interleukin-1alpha，IL-lα）[12]的基因多态性与SSc的纤维化表现相关。
酪氨酸磷酸酶蛋白非受体型22（proteintyrosinephosphatase，non-receptortype22，PTPN22）多态性与SSc的免疫异常相关[13]。CDl05（endoglin）基因以及与颅动脉瘤相关内含子7的多态性，可能与肺动脉高压的发病风险降低有关[14]。内皮素-1（endothelin-1，ET-1)[15]、血管内皮生长因子（vascularendothdialgrowthfactor，VEGF）[16]与SSc的血管病变有关。
SSc的基本病理改变为血管炎，主要病理改变特点包括：成纤维细胞合成胶原增多，分解减少，大量胶原纤维在皮肤、肺、消化道等组织沉积，导致组织器官纤维化，出现功能障碍。
3.3临床表现
3.3.1早期症状
患者起病前可有不规则发热、胃纳差、体重下降等。SSc最多见的初期表现是RP以及隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤渐增厚。多关节病同样也是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱（胃烧灼感和吞咽困难）或呼吸系统症状等，偶尔也是本病的首发表现。
约70%的病例首发症状为RP，也称雷诺综合征。特点是寒冷刺激后肢端接连出现苍白、发绀和潮红三相反应，同时伴有麻木和疼痛，两侧对称，可累及上下肢，偶尔发生于耳部、鼻端、颊部。在SSc患者中，由于动脉内膜细胞异常增生和纤维化，动脉更加狭窄、僵硬，故RP更为严重，更容易出现缺血改变[17]。dcSSc患者RP发生率可达到90%。由于手指末端灌注不足，可引起指端溃疡，严重时可出现指端坏死，以及指骨的坏死、吸收、变短[18]。
本例患儿起病时即有RP，并已出现指端溃疡，故RP是本病诊断中值得重视的体征。
3.3.2皮肤病变
临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期。水肿期皮肤呈非凹陷性肿胀，触之有坚韧感；硬化期皮肤呈腊样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄、变脆，表皮松弛。
60%的患者出现手部皮肤病变。表现为掌指关节或跖趾关节近端出现水肿、硬化，皮肤紧绷是指端病变的典型表现，手指及手背发亮、紧绷，手指褶皱消失，可出现指端溃疡。
面部皮肤受累可表现为面部硬肿，病史长者可出现面具样面容，口周出现放射性沟纹，口唇变薄，鼻端变尖。皮肤病变可局限在手指（趾）和面部，或者呈向心性扩展，累及上臂、肩、前胸、背、腹部和腿。患者胸上部和肩部可有紧绷感，颈前可出现横向厚条纹，患者仰头时会感到颈部皮肤紧绷。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。本例患儿出现了典型的手部和面部皮肤病变，为诊断提供了较可靠依据。
其他皮肤病变包括皮下钙化，易发生于受压部位，如指关节伸侧，在CREST综合征患者中，还可出现面部毛细血管扩张的表现[19]。
SSc患者还易出现甲襞微血管改变，主要表现为微血管管径增粗，管襻数减少，有出血，分支血管等畸形血管增多，血管排列混乱，巨大管襻最具特征，国外学者将其大致分为早期、活动期和晚期改变[20]。可通过应用甲襞毛细血管镜来检测这一改变。然而，该方法在儿科尚未得到应用，故对于本例患儿尚不能判断甲襞微血管的改变情况。
3.3.3肌肉和骨骼病变
与SSc成人患者相比，儿童患者的肌肉关节病变更为常见，可表现为关节疼痛、晨僵，多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状，30%~40%患者有关节炎，表现为关节活动受限，但无滑膜积液表现，又叫干性滑膜炎。由于皮肤增厚且与位于其下的关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝、膝处，可觉察到皮革样摩擦感。部分患者可出现肌炎表现，有近端肌无力，尤其是肩带肌和肱肌无力比较突出，未及时治疗可出现肌萎缩[21]。本例患儿也存在关节活动受限表现。
3.3.4消化系统病变
消化道受累为SSc的常见表现，仅次于皮肤受累和RP。1/3的SSc患儿可出现消化道受累。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最为常见（90%），肛门直肠次之（50%~70%），小肠和结肠较少（40%、10%~50%）。口腔表现可有黏膜毛细血管扩张，舌系带变短，齿龈退缩，牙齿松动等。食管受累表现为吞咽困难，主要是由于下2/3食管蠕动减弱所致。食管下段扩约肌功能受损可导致胸骨后灼热感、泛酸、呛咳等。患儿可出现胃或十二指肠排空延迟的表现。由于胃窦静脉扩张可出现急性胃肠道出血，在儿童中仅见于dsSSC早期，尤其是RNA酶Ⅲ阳性的患者[22]。当小肠受累时，由于肠蠕动功能紊乱常可引起腹胀、腹痛、呕吐、腹泻、体重下降和营养不良。大肠受累的临床症状往往较轻，可表现为便秘、下腹胀满，偶有腹泻。胆汁性肝硬化在儿童中尚未见报告。
本例患儿有吞咽干硬食物困难，上消化道造影示食管下段僵直，蠕动变慢，符合SSc食管受累表现。
3.3.5肺部病变
3.3.6心脏病变
3.3.7肾脏病变
3.3.8神经系统受累
3.4实验室检查
3.4.1常规检查
3.4.2免疫学检测
3.4.3病理及甲褶检查
3.4.4其他检查
3.5诊断和鉴别诊断
3.6治疗原则
3.6.1一般治疗
3.6.2药物治疗
3.6.2.1糖皮质激素
3.6.2.2环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）
3.6.2.3麦考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）
3.6.2.4其他免疫抑制剂
3.6.3对症治疗
3.6.3.1抗纤维化治疗
3.6.3.2血管活性药物
3.6.3.3RP的治疗
3.6.3.4肺动脉高压的治疗
3.6.3.5反流性食管炎的治疗
3.6.3.6硬皮病肾危象的治疗
3.6.4其他治疗
3.7预后
4.小结
（此处内容略，具体请见全文）
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