重视糖尿病肾病发生机制的研究

作者及来源

作者：曾龙驿，江玮

来源：中华医学杂志,,96（17）:-.

糖尿病是目前威胁人类健康的重要疾病之一，预计到年全球糖尿病患者将达5.5亿。糖尿病肾病是糖尿病患者肾功能衰竭的主要原因，年对我国糖尿病住院患者的回顾性分析显示，糖尿病并发肾脏病变者占33.6%；中国慢性肾脏病流行病学研究显示，我国慢性肾脏病的患病率为10.8%，而这部分人群中有36.4%患有糖尿病[1]。

糖尿病肾病的主要病理特征是肾小球肥大、基底膜增厚以及细胞外基质积聚，后逐渐进展至肾小球硬化和肾小管间质纤维化，临床表现为早期微量白蛋白尿，并逐步进展至大量白蛋白尿，最终导致肾功能衰竭。目前已知的糖尿病肾病的发病机制包括遗传易感、表观遗传调控、氧化应激、炎症反应、细胞因子激活和肾血流动力学改变等，但其发病机制极其复杂，至今尚未完全阐明。因此深入了解糖尿病肾病的发生机制对糖尿病肾病的防治具有重要意义。

一、糖尿病肾病的遗传学调控

糖尿病肾病是一种具有明显遗传倾向的多基因疾病，其发生和发展并不完全与糖尿病病程及血糖控制情况呈正比，而是具有明显的家族聚集性及种族差异。与非西班牙裔白种人和高加索人群相比，美国墨西哥裔人群糖尿病肾病的发生率更高[2]；除人群差异外，糖尿病肾病的发生尚存在性别差异[3]。

候选基因的关联分析、连锁分析和全基因组关联分析(GWAS)等可用于糖尿病肾病致病基因的筛选。糖尿病肾病遗传学研究(GoKIND)、肾病和糖尿病家族调查(FIND)等GWAS研究所鉴定出的糖尿病肾病相关的易感基因众多(如ELMO1、PVT1、FRMD3、CARS、AFF3等)，这些遗传变异大多位于基因调控区域而非编码区，能通过影响转录因子结合位点而改变基因转录水平。

不同的GWAS研究所纳入的研究人群不同，所鉴定出的部分易感位点仍存在争议，需在更大范围人群中进一步验证。遗传学研究尽管难度大，但越来越多的糖尿病肾病致病基因正相继被鉴定出来。随着新一代测序技术的发展，未来有望筛选出更多与糖尿病肾病相关的罕见变异。

表观遗传是一种不依赖于DNA序列改变而实现对基因表达可遗传的调控机制，其介导的持续的程序性调控是糖尿病肾病遗传易感的重要原因之一。DNA甲基化和组蛋白修饰是糖尿病肾病表观遗传主要的调控手段，高血糖等代谢紊乱可诱导核酸及组蛋白的修饰，从而影响相关基因表达并致机体对肾损害易感[4]。理论上某些药物能够干预甚至逆转表观遗传调控，对此进行深入研究有望发现治疗糖尿病肾病的新途径。

此外，微小RNA(miRNA)可在转录后水平调控基因表达，包括miR－、miR－29、miR－21等在内的多个miRNA可通过影响转化生长因子β(TGF－β)/Smad信号通路等参与糖尿病肾病的发生。miRNA在体内的分子靶点众多，其作用仍不完全清楚，以miRNA为基础的治疗措施运用于临床尚存在很多难题，仍需进一步的深入研究。

二、糖尿病肾病的全身代谢基础

糖尿病及其伴发的各种代谢紊乱如高血压、高血脂、游离脂肪酸水平的增加、胰岛素抵抗和脂肪细胞因子水平的改变等均参与了糖尿病肾病的发生发展。

持续的高血糖可引起肾小球基底膜增厚、肾血管通透性增加和血管新生等。高血压在糖尿病肾病的发生和进展中均起着重要作用，肾小球内压力升高可损害正常的肾小球滤过屏障，高血压相关的肾素－血管紧张素－醛固酮系统的异常活化能够导致肾脏小动脉血管收缩，最终导致肾小球硬化。高脂血症和非酒精性脂肪肝可使脂质异位沉积于肾脏，导致肾脏结构和功能发生改变，且处于慢性炎症状态下的肝脏脂肪组织可通过分泌多种促炎因子、促凝因子和促氧化因子参与糖尿病肾病的发生[5]。胰岛素抵抗、脂联素水平的降低等与蛋白尿、内皮细胞功能障碍密切相关[6]。此外，运动减少等生活方式的改变也与糖尿病肾病的发生相关，但其具体的机制尚不完全清楚[7]。

上述代谢紊乱可形成有害的共同土壤，在糖尿病肾病出现前可能已经存在并参与糖尿病肾病的发生。因此，纠正糖尿病肾病患者的代谢紊乱并改善其不良生活方式是糖尿病肾病综合治疗的基础。

三、糖尿病肾病的分子机制

糖尿病肾病的本质是肾纤维化，氧化应激是其始动环节，而炎症反应是其中心环节，细胞内外多种信号通路和分子的调节异常亦参与其中。

高血糖、高血压等代谢紊乱可引起活性氧簇(ROS)过度生成，使体内氧化和抗氧化系统失衡进而引起组织细胞受损。ROS可导致蛋白激酶C(PKC)通路、多元醇通路、氨基己糖通路激活及糖基化终末产物生成增加，并能活化下游的信号分子[如细胞外信号调节激酶(ERK)、核因子－κB(NF－κB)、激活蛋白1(AP－1)等]，最终启动氧化应激，促进肾血管硬化和肾间质损伤等。

高血糖、氧化应激、血流动力学改变等诱导的炎症反应是糖尿病肾病持续发展的重要因素，淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞被活化后可分泌肿瘤坏死因子α(TNF－α)、白细胞介素(IL)1、NF－κB、趋化因子配体2(CCL2)等炎症因子和促纤维化因子进而损伤肾结构，引起上皮－间质转化，造成细胞外基质在肾脏积聚[8]。在氧化应激、炎症反应等的持续作用下，肾纤维母细胞可表达α－平滑肌肌动蛋白(α－SMA)促进肾纤维化。

此外，TGF－β、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)和肝细胞生长因子(HGF)等多种细胞因子的活化亦是糖尿病肾病重要的致病因素，这些细胞因子相互影响，共同促进细胞外基质过度生成和肾纤维化。其中TGF－β的作用较为重要，它可通过Smad蛋白介导肾小球细胞外基质聚集和基底膜增厚、足细胞丢失和蛋白尿等肾损害。

除上述机制外，Wnt－β－catenin、Rho/Rho激酶、Notch、mTORC1等信号通路的活化、内皮细胞和足细胞的损伤等亦参与糖尿病肾病的发生。

糖尿病肾病的各种分子机制并非各自独立，而是形成复杂的网络结构，相互促进，其中氧化应激、炎症反应和肾纤维化贯穿其始终。针对上述多个发病环节的深入研究将是糖尿病肾病新药开发的重点。

四、问题和展望

糖尿病肾病在我国患病率高，并呈快速增长趋势，目前其诊断主要依赖蛋白尿，但蛋白尿敏感性和特异性尚不足，而肾活检在临床尚难以全面开展。在合理控制饮食及体重、戒烟及适当运动等生活方式干预的基础上，严格控制血糖和血压、纠正血脂代谢紊乱及控制蛋白尿等综合治疗仍无法完全阻止糖尿病肾病向终末期进展。

未来应加强多中心合作，开展我国大规模的糖尿病肾病相关的GWAS及表观遗传学研究，充分运用目前快速发展的生物信息学技术，着眼于发现新的早期糖尿病肾病的标志物，并深入探讨miRNA的作用机制，以进一步提高我国糖尿病肾病的诊断及防治水平。

参考文献（略）

慢性疾病与转化医学（英文）（ChronicDiseasesandTranslationalMedicine,CDTM)是中华医学会系列杂志，创刊于年，致力于报道慢性疾病和转化医学最新研究进展，是季刊，开放获取（openaccess）的杂志。CDTM网址：







































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