Blood5个病例帮你搞定冷球蛋白血症的
根据病因及冷球蛋白成分可将此病分为3型，即Ⅰ型：为单细胞系型，即单克隆来源的免疫球蛋白，有IgG，IgM，IgA和冷凝溶蛋白四种；Ⅱ型：为混合型，由两种或多种免疫球蛋白组成，其中之一为单克隆来源；Ⅲ型：为多克隆原型。Ⅰ型不抗补体，通常引起大血管损伤，其机制不明，Ⅱ，Ⅲ型均为混合型。
发病机制抗补体，通过激活补体系统进行免疫反应及组织损伤，主要导致小血管损伤，异常增加的冷球蛋白按其来源可分为原发性和特发性，前者无症状，仅于常规检查中发现，后者常伴发于免疫增生性疾患，感染性疾患等。
诊断对遇冷时出现或加重的非血小板减少性紫癜、关节肌肉疼痛，伴有或鶒不伴有肾炎的病例，应高度怀疑原发性冷球蛋白血症的可能，再通过测定体内冷球蛋白阳性时可确诊本病。但应依次排除如下疾病引起的继发性冷球蛋白血症，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、亚急性细菌性心内膜炎传染性单核细胞增多症、结节病系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等最后通过免疫学检查确定冷球蛋白中存在的IgM、IgG、IgA及C3更有利于确定本病的免疫学类型。
1常规检查
●实验室检查
血常规及血沉部分：患者有轻度贫血，白细胞可有轻度升高或减少。血液黏稠度增加，红细胞呈串钱样排列，多数患者血沉增快。
尿常规：半数以上患者可出现蛋白尿、血尿、管型和脓细胞。
生化学检查：约2/3的患者可有肝功能异常血清GPT升高和胆红素升高等当肾功能受累时可出现BUN升高、血钾升高和CO2CP降低蛋白电泳示γ球蛋白升高。
免疫学检查：血清IgG、IgM升高有时IgA升高补体降低，少数患者可有类风湿因子和抗核抗体阳性部分患者细胞免疫低下。
●血清冷球蛋白测定
血清冷球蛋白测定是本病的特异性检查。测定冷球蛋白中所含的IgM、IgG、IgA和C3，冷球蛋白大于14mg/L为阳性，但应注意由于各种族人群地区和实验室条件不一冷球蛋白测定值不完全统一。应根据实际情况确定标准值。
2其他辅助检查
当中枢神经出现病变时，可有脑电图、脑CT和脑核磁共振检查异常。心脏受累时，多数患者可有心电图异常鶒。部分患者可显示肺间质改变。
●相关检查
C3pH（尿）、二氧化碳结合力、免疫复合物、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、冷球蛋白尿氮、抗核抗体、类风湿因子、脑脊液谷草转氨酶、谷丙转氨酶和血沉。
临床表现及治疗大多数患者均无症状，不需要立即给予干预。不同冷球蛋白类型，症状与治疗也有所差异。接下来，将通过几则病例详细介绍各类型冷球蛋白血症的临床表现和治疗。
病例1
患者男，40岁，之前身体健康，因持续鼻出血就诊急诊科。患者主诉数月来日渐疲劳，下肢自发性挫伤。经检查，患者两侧鼻孔均为活动性出血，无明显病灶；双下肢网状青斑和血肿。实验室检查显示血红蛋白7.8g/dL，血小板计数正常，凝血功能检测正常，血清总蛋白增加，4°C时数小时后IgM-κ单克隆蛋白5.7g/dL和冷球蛋白沉淀。血清粘度增加到4.8厘泊，眼底检查发现无症状的视网膜出血。立即给予血浆置换，患者经2次置换后症状缓解。
●诊断：Ⅰ型冷球蛋白血症。
●Ⅰ型冷球蛋白血症的临床表现
这类冷球蛋白血症的症状与体征通常与冷球蛋白堵塞血管有关，偶见小血管炎特征（如紫癜、肾小球肾炎和神经病变）。皮肤表现最常见，如紫癜、网状青斑、Raynaud现象、手足发绀、皮肤坏死、溃疡以及少见的坏疽，并且通常局限于肢端部位（四肢远端、鼻子和耳朵），可通过低温暴露引起。约1/3的患者会出现皮肤坏死（图1），主要见于下肢踝上区。皮肤外病变包括外周神经病变（19%~44%）、关节痛（28%）以及肾脏疾病（约30%）。周围神经病变通常局限于下肢，主要表现为感觉障碍，也可出现运动障碍。肾脏受累表现为蛋白尿、镜下血尿、肌酐增加。高血压在IgG冷蛋白血症中更常见。大多数肾活检显示膜增生性肾小球肾炎（图2）。
图1
若高度沉淀，则可能会发生高黏滞综合征，提示症状包括口鼻出血、视力模糊、突发性耳聋，头痛和心脏衰竭等。血清粘度测量将有助于确诊，粘度低于4厘泊（正常水平，≤1.5厘泊）时很少出现症状。
图2
●Ⅰ型冷球蛋白血症治疗
患者表现出症状时，予以治疗，并且主要针对原发病。大部分专家建议，对于多发性骨髓瘤（MM）相关的患者，治疗方案应遵循MM共识建议；对于肾衰竭相关的患者，可选择硼替佐米方案，若患者存在神经病变，则首选来那度胺方案。进行自体干细胞移植之前，要考虑由冷球蛋白血症所致的器官损伤；对于Waldenstrom巨球蛋白血症相关的患者，国际工作组推荐硼替佐米为首选治疗方案。利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）作为初始治疗可能会引起IgM反跳和高粘血症；对治疗达到初始反应后，可给予利妥昔单抗治疗。对于经利妥西单抗治疗后高IgM水平（超过4g/dL）的患者，可考虑血浆置换；对于有症状高粘血症患者，需进行血浆置换，但一般与肿瘤减灭术同时进行；对于MGUS患者，肿瘤负荷较小，因此最初选择较低强度的治疗。另外，利妥西单抗不适用于IgM同种型或存在CD20阳性B细胞克隆的MGUS患者。
另外，患者应注意保暖、避免寒冷，做好足部和腿部护理预防伤口并发症。
病例2
患者男，55岁，之前身体健康，首次发现活动耐力下降，随后发现下肢水肿，足背左前外侧有2处溃疡（图1A）。24h尿蛋白2.2g，肌酐1.4mg/dL。肾脏活检证实了MPGN。
免疫荧光染色为IgM、κ轻链和C3均阳性，淀粉样蛋白沉积刚果红染色阴性。血清蛋白电泳和免疫固定电泳显示存在IgM带以及9%的cryocrit。血清学检查示双链DNA阴性，RF活性阳性。血清总补体溶血活性(CH50)测定降低，C4显著降低，C3轻微降低。HBV和HCV阴性。骨髓检查显示有25%被含κ限制CD20阳性淋巴细胞、淋巴浆细胞性细胞和浆细胞的混合细胞浸润。该患者被诊断为WM相关性混合型冷球蛋白血症。该患者接受了6疗程的苯达莫司汀和利妥西单抗治疗，并达到了很好的部分缓解，蛋白尿完全恢复，足部溃疡愈合（图1B）。
●诊断：非感染性混合型冷球蛋白血症
●混合型冷球蛋白血症的临床表现
与Ⅰ型冷球蛋白血症相比，混合型冷球蛋白血症更多地表现为全身症状如发热、乏力、肌痛、关节痛及厌食等，1/3的患者也会出现紫癜、乏力和关节痛（Meltzer三联征）。紫癜是最常见的临床表现，是明确诊断的关键特征，下肢是常见受累部位，但也会扩散至躯干与上肢，可独立存在，也可伴随更广泛的血管炎。关节痛常发生于肘部、手腕和膝盖，少数患者可能会出现关节腔积液。肾脏和神经病变等症状与Ⅰ型冷球蛋白血症相似。除肾脏以外的器官受累较少见，呼吸困难和干咳提示肺部受累，消化道出血或急性痛多为消化道受累，中枢神经系统受累通常表现为缺血性脑卒中，心脏受累少见，主要表现为心肌缺血和扩张型心肌病。
●非感染性混合型冷球蛋白血症治疗
由于这种类型很少见，所以提供基于证据的治疗建议很困难。治疗方案应由血液医生和风湿病医生共同制定，一般需遵循下图所示的治疗方式（图3）。
图3非感染性混合型冷球蛋白血症治疗方法
[CNS:中枢神经系统；GN:肾小球肾炎；NSAIDS:非甾体类抗炎药；RPGN:急进性肾小球肾炎]
病例3
女性II型非丙型肝炎（HCV）混合型冷球蛋白血症患者，表现为肾脏和皮肤受累。骨髓活检中可见少量CD20+κ限制性淋巴细胞。经利妥昔单抗和强的松治疗后，症状完全恢复，冷沉淀比容下降超过80%。治疗停止2年后，该患者复发，尿蛋白增加（1g/d），下肢出现紫癜。
●诊断：复发性冷球蛋白血症
●复发性或进展性患者的治疗
疾病进展时的治疗应遵循初始治疗大纲，根据进展性质进行调整。如果初始治疗可产生持久反应（超过1年），则可重复使用该方案，否则应选择另一种合适的方案。另外，意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）或结缔组织病（CTD）患者可进展为恶性血液学肿瘤，进而影响治疗方案的选择。
病例4
女性HCV携带者，55岁，数月以来表现为虚弱乏力和关节痛，肌肉无力伴随下肢烧灼痛。经检查发现，患者下肢有可触及性紫癜，对称分布；下肢肌力为4/5，上肢正常；双侧踝关节腱反射消失，膝关节减弱。血清中可检测到冷球蛋白，以及IgM-κ单克隆蛋白。类风湿因子（RF）增加（IU/ml），C4低于正常值（5.4mg/dL），肌酐为1.3mg/dL，尿检显示镜下血尿和蛋白尿（1.5g/24h）。丙型肝炎病毒RNA聚合酶链反应证实存在HCV病毒基因型1a。该患者开始接受利妥昔单抗联合强的松治疗，随后接受利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗。
●诊断：HCV相关混合型冷球蛋白血症
●感染相关性冷球蛋白血症的治疗，利妥昔单抗是否仍安全有效？
对于HCV感染相关性冷球蛋白血症而言，研究表明，利妥昔单抗标准剂量（mg/m2/week，连续使用4周），安全有效，可改善临床症状。虽然多数患者会出现发热、寒战、恶心、呕吐、荨麻疹、体位性低血压和支气管痉挛等不良反应，但这些不良反应通常是轻微的，并且仅限于输液过程中。使用利妥昔单抗治疗后，检测病毒载量增加，但肝功能无异常。为降低HCV复制，建议联合使用抗病毒药物。
图4HCV感染相关性冷球蛋白血症的治疗
对于非HCV相关性冷球蛋白血症而言，由于病例较少，有关治疗的数据尚不充分。一项回顾性分析表明，这类患者的治疗与HCV相关性混合型冷球蛋白血症的治疗（图4）略有不同。接受合理抗感染治疗的患者更有可能达到持久响应，即使未接受IST治疗；而单独接受IST时，这类患者通常响应较差；对于难治性患者而言，抗感染联合IST可能会克服患者对某种药物的难治性；但利妥昔单抗有可能会激活HBV或HIV，因此只有正在接受抗HBV或HIV治疗的患者才考虑接受利妥昔单抗治疗；相反地，虽然有资未产生不良临床后果。
病例5
患者女，55岁，体检时发现白细胞增多，确诊为白血病，无症状且未接受治疗，仅予以病情观察。诊断两年后，血清中检测到冷球蛋白，且免疫固定显示IgGκ单克隆，但未表现出冷球蛋白血症相关症状。
●诊断：无症状性冷球蛋白血症
健康人群血清中可检测到冷球蛋白，但通常浓度极低，约50%的HCV感染者可检测到循环冷球蛋白，但仅15%的患者可表现出症状。诊断时应参考相关检查结果（下表）。
表冷球蛋白血症相关诊断检查结果
结语冷球蛋白血症是一类在肝炎病毒感染、免疫系统疾病和恶性增殖性疾病患者中较为常见的疾病，发病人群以中老年为主，男性多于女性，多以皮肤紫癜为首发症状，累及多个器官或系统，肾脏受累较普遍。除ESR、CRP外，补体及IgM与冷球蛋白血症活动性及肾脏治疗预后有一定的相关性。积极治疗原发病能延缓病情及肾功能损害。在恶性增殖性疾病、肝炎感染或免疫系统疾病的中老年患者中，如有皮肤黏膜异常，伴有泌尿、心血管系统等多脏器受累，应注意筛查冷球蛋白。及早诊断治疗，对冷球蛋白血症的预后有较大帮助。
医脉通编译自：HowItreatcryoglobulinemia.Blood.Jan19
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